肥胖的优势 

肥胖的优势

肥胖人群的肾癌发病率更高，但他们也可能活得更久

2015年在佛罗里达州奥兰多举办的泌尿生殖器癌症研讨会（Genitourinary Cancers Symposium）上，参与会议的学者们提出了一个令人头疼的问题。在一张有关肾癌的会议海报上，由Laurence Albiges领导的，来自马萨诸塞州波士顿达纳法博癌症中心（Dana-Farber Cancer Institute）的一个研究团队（Laurence Albiges现在在巴黎附近的古斯塔夫-鲁西研究所（Gustave Roussy）工作），展示了一项对4657个转移性肾癌个体研究的发现。基于身体质量指数（BMI），其中近三分之二的人被划分为超重或者肥胖。这个分类是说得通的，肥胖使人们患肾癌的风险增加已是共识。但是研究人员还有一些其它的惊人发现：病人的BMI指数越高，他们存活的时间越长。

这一与正常预期相反的发现为肾癌的肥胖悖论增加了更多的证据。在患有其他疾病的肥胖人群中也发现类似的结果，例如心脏病、糖尿病、甚至是髋部骨折。加州大学Irvine的肾脏专家Kamyar Kalantar-Zadeh曾是最早报道这一复杂发现的学者。他将这种情况比喻成拥有一个不好的朋友，他说“像是那个让你进了监狱的家伙，又成了你在监狱中的朋友一样。”

这种观点是有争议的。参与在奥兰多举办的这项会议的学者们也发现了另一个海报，它试图质疑肥胖悖论。由Kathryn Wilson领导的，来自波士顿布里格姆妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）和

哈佛大学公共卫生学院（Harvard T. H. Chan School of Public Health）的研究人员通过梳理两个纵向研究的数据确定了575个已经患有肾癌的个体。作为两个长期流行病学研究的一部分，这些患者已经被随访了30年或者更久。当研究人员放大这些病人的病史并查看他们的BMI变化轨迹时，他们发现，肥胖人群不仅更容易患有肾癌也更容易因此而死。

哈佛大学公共卫生学院的流行病学专家Martin Lajous没有参与此项研究，他说：“真正的问题是，肥胖悖论是否是一个真实的生物现象。”他还声称，这令人困惑的结果更可能仅仅是“糟糕的分析策略产生的结论”。

想要确证肥胖悖论是否在肾癌中是成立的，最重要的还是临床医生对其的治疗与管理。例如，胖的人和瘦的人会患有不同类型的肾癌吗？治疗时候需要将体重纳入考虑范围内码？临床医生们应该建议超重的肾癌患者不要控制饮食吗？

Helena Furberg是纽约市斯隆-凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的流行病学专家。她说：”由于肥胖已经达到了流行疾病的程度，我们必须要搞清楚这个悖论是怎么一回事。”

悖论的根源

早在20世纪八十年代初，一个法国的研究团队发现如果晚期肾病透析患者的体重超标，他们出现心血管并发症的情况更低，并且存活的时间也会更久。在接下来的几十年内，研究人员们证实了这一发现。2012年韩国的科学家们发现了肥胖悖论也适用于肾癌的证据。

最常见的肾癌类型为肾细胞癌。而此类肾癌的最大危险因素就是肥胖，在美国40%的肾癌是由于肥胖导致的，在欧洲这个比例为30%。此外，全球肾癌患者的比例一直在增长，美国在1997年到2007年间，每年增长2.6% ；在韩国，1999年到2007年间这个比例为每年增长6%。为了进一步研究肥胖在肾癌中的作用，韩国科学家调查了1543名在1994到2008年间接受了手术治疗切除肾脏肿瘤的患者。这个研究团队发现肥胖的肾癌患者比正常体重的患者死于肾细胞癌的风险降低了53%。

为了搞清楚他们的研究成果是否与世界各地其它的实验室研究相符，这个研究团队在欧洲、亚洲与美国搜集了各种文献与15项有关癌症特异性生存的研究。研究人员们发现低BMI患者的五年生存率为76%左右，而高BMI患者的五年生存率为93%。

但这项研究只是纯粹的观察而已。该论文的共同作者首尔淑明女子大学（Sookmyung Women’s University）的流行病学家Jung Eun Lee说：“我们还不知道这其中的明确机理。”

机制的发现

在世界的另一边，与Furberg一样在斯隆-凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）工作的肾脏专家Ari Hakimi在他的研究中偶然发现了肥胖悖论。但是他的研究团队意识到可能需要将研究分析上升一个层次。

在2005年左右，美国国家癌症研究所（the US National Cancer Institute）和美国国家人类基因组研究所（the National Human Genome Research Institute）开始为美国癌症和肿瘤基因图谱计划（the Cancer Genome Atlas）分析不同癌症的基因组。美国和加拿大各大的癌症研究所开始收集肿瘤的基因组信息。斯隆-凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）就是其中之一。当癌症和肿瘤基因图谱计划研究网络（The Cancer Genome Atlas Research Network）报道了肾透明细胞癌的基因组分析时，约有四分之一的受试者（126名患者）已经在斯隆-凯特林癌症中心进行了手术治疗。

Furberg， Hakimi和他们的同事们调出这126名患者的医学数据，计算了他们每人在手术前夕的BMI值。他们想看看一个人的体重指数是否对肿瘤的基因表达有影响。答案是肯定的。他们发现肥胖患者的FASN基因表达更低，FASN基因编码脂肪酸合成酶，这种酶负责制造脂肪酸，是人体能量来源的重要部分，这种基因表达的改变可能会使肾脏肿瘤的生长更加缓慢。

Albiges的研究团队跟进着Furberg和Hakimi的工作，他们对比了发生转移的肾癌患者中体重正常的患者与肥胖患者的存活率。结果显示，肥胖患者不仅有更高的存活率，他们脂肪酸合成酶的表达率也更低。Kalantar-Zadeh说，斯隆-凯特林癌症中心的研究团队通过对潜在的遗传机制的解释，将这个悖论推向了更高层次的理解。

人体脂肪的布局

像Lajous这样的肥胖悖论怀疑论者批评了用BMI作为肥胖指标的做法。因为肌肉比脂肪更重，所以健美运动员可能与肥胖的人的BMI相同。吸烟的人的体重会更低，但他们也常被计入研究分析中。并且BMI无法解释出现肌肉萎缩这种情况，这可能使一个肥胖患者BMI测量值处于正常水平，癌症与肌少症患者BMI的测量值得不到正确的结果。

为了了解肾癌中的肥胖悖论，一些研究者们正在围绕肾脏周围的脂肪进行研究。除了可以起到保护作用，人体器官周围的脂肪还可能参与代谢。

在路易斯安那州巴吞鲁日市（Baton Rouge）彭宁顿生物医学研究中心（Pennington Biomedical Research Center）研究代谢的Steven Heymsfield 说：“如果剥去肾脏周围的全部脂肪，肾脏很可能无法正常运转。”

里斯本大学的分子肿瘤学家Ricardo Ribeiro一直在通过研究分子特性和使用CT测量仪等工具测量厚度来研究各种器官周围的脂肪。他说：“我们正在研究特定脂肪库间的相关性。”

尽管Ribeiro对于肾脏脂肪的研究刚刚开始，还没有什么成果，但他早期对于前列腺癌的研究可以为肾癌的肥胖悖论提供一些线索。包括器官周围脂肪在内的人体脂肪，它们具有从棕到白不同的颜色。刚出生的婴儿体内以棕色脂肪为主，随着年龄的改变，越来越多的棕色脂肪被白色脂肪取代。但是，运动似乎可以将白色脂肪变为米黄色脂肪，这是一种在白色和棕色间的颜色。

Ribeiro已经证实前列腺周围脂肪的颜色会影响前列腺癌的进展。通过分子分析与显微镜观察发现，在前列腺癌周围的脂肪大多是白色。当Ribeiro在实验室里研究了不同颜色的脂肪细胞与前列腺肿瘤之间的关系后，他发现前列腺中的肿瘤在白色脂肪细胞中更具有侵略性。这表明，在前列腺癌中脂肪不会提供生存优势，也就是说肥胖悖论在前列腺癌中不存在。

无论重量如何，肾脏周围的脂肪似乎更多的保持为棕色。Ribeiro的研究团队正在研究肾脏周围脂肪的分子组成，特别是与肿瘤密切接触的组织。他们对超过200例肾癌患者做了CT扫描来看这些肾脏脂肪沉积的厚度和密度是否是比BMI更好的衡量肥胖的标准。

Ribeiro说：“要搞清楚这到底是怎么一回事，现在仍然还为之过早。”但是他认为，肾脏周围脂肪的颜色和它的厚度可能都能给为什么肥胖似乎能抑制肾脏肿瘤提供一些见解。

方法论的问题

但是尽管像Ribeiro这样的研究人员发现了衡量肥胖更精确的方法，肥胖悖论的批评者们认为，如何选择患者进行研究更容易普遍引起偏见。

以斯隆-凯特林癌症中心的研究为例，当Hakimi, Furberg与他们的同事们开始研究肾癌中的肥胖悖论时，他们调查分析了他们的实验方法中所有可能会影响结果的地方。 Hakimi说：“我们的第一个问题是‘是否别的潜在混杂因素也可以解释这个现象？？’”

为了找到答案，研究人员们研究了许多的变量。他们测量了肿瘤的大小，发现正常体重的人和超重的人的肿瘤大小相差无几。他们还测量了白蛋白的量，将其作为营养状况的一个指标，发现也没有差别。（白蛋白含量低表明一个人因为疾病开始日渐消瘦。）只要有可能，研究人员们就会询问病人是否在术前体重减轻。但这依旧没有改变结果。

Furberg说“无论怎么调整这些变量，研究结果依旧如此。”

这项研究缺乏一项数据，就是患者们多年来的体重变化情况，研究中只有手术前几周测量的体重这一信息。但肥胖悖论的批评者们认为，单一测量BMI的数值是有问题的，尤其是涉及到癌症时。加拿大蒙特利尔麦吉尔大学（McGill University）的流行病学家Hailey Banack最近刚拿到她的博士学位，她说，不同于糖尿病和心血管疾病等其他也存在肥胖悖论的疾病，癌症在临床症状出现前会引起意料之外的体重减轻。因此在手术前测量一个人的BMI值，以及询问他最近的体重是否减轻，可能会将以前肥胖的人与那些多年来体重指数正常的人混为一谈。更重要的是，长期的体重减轻可能为癌症出现的前兆。这可以解释为什么体重正常的肾癌患者BMI的测量结果都不准确。

Wilson的研究小组正是沿着这一思路进行论证推理，因此他们的研究成果非常引人注目。在该研究中，研究人员访问了受试者们在护士健康研究（the Nurses’ Health Study）中的病历，护士健康研究是一项始于1976年评估美国女性的健康状况的研究，与之相对应的是始于1986，只有男性的健康专家随访研究（Health Professionals Follow-up Study）。参与者们每两年会测量一次体重指数。回顾了这些年的体重指数后，研究人员们发现肥胖为肾癌患者带来的好处消失了。

医疗指导

当研究人员试图解释其中的原因时，医生们必须解决如何对肾癌患者进行医疗指导。Heymsfield说：“当到了患者的床边时，你应该告诉别人，‘不，这时候不应该节食’吗？”

大多数研究肾癌肥胖悖论的人都认为改变医疗建议去支持肥胖或者增重而不是减轻体重会误导患者。患者并不会从被确诊后变肥胖中迅速受益。

相反，Banack和Furberg都认为胖人和瘦人之间出现差异的一个可能的解释是他们患有不同亚型的肾癌。尽管肥胖的人（或者以前肥胖的人）体重超标可能导致肾癌，但是其它东西，例如环境因素或者遗传倾向很可能是正常体重患者病因的罪魁祸首。不知道为什么，“瘦人”的癌症更具有侵略性。

Banack说：“肥胖似乎是一种保护，但这其实是一个错觉。更有可能的是，由其他原因导致的疾病亚型更为严重。”

Furberg 希望未来有一天可以使用患者个体的体重指数，或者其它的，更加适合的，可以替代它指示肥胖的指标，来开发治疗癌症特定亚型的方法，以及提供更好的预测。Furberg说：“我和我的同事们正在研究我们是否可以更好地了解不同身材中肾癌的类型。”

梦之队

研究肾癌中肥胖悖论的各路研究人员在这残酷世界的科学研究中做了一件不同寻常的事情，他们并没有让彼此的互相竞争日渐增加，相反的，他们决定合作。布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的泌尿科医生Mark Preston说：“我们在一起研究只会让这项工作更有意义。”

这项计划是斯隆-凯特林癌症中心团队的Wilson， Presto和他们的同事用于在两个纵向队列研究中评估患者切除后肿瘤的基因档案。各个研究小组也将设法解决用BMI与腰围衡量体重的缺陷，寻找出一种更好代替肥胖的指标。（因为健美运动员们很少会锻炼隆起的腹部）

Preston说：“现在我们似乎得到了两个截然相反的答案，但我认为很可能两者都有对的地方。”

翻译：闫亢
审校：张哲