导语：实验室动物身上有效的抗衰老药用在人体依然问题多多
关键词：雷帕霉素；基因工程
上个月一些医生和科学家向美国食品药品监督管理局（FDA）的监管者建议将抗衰老药物划分为一个新的药物类别。这一提议将衰老当作一种疾病而不是一种自然过程，使得抗衰老药物试验获取政府资助成为可能。
在有的人看来，这种药物似乎不太可能有效。然而，其生理基础却是存在的。实际上，用于治疗糖尿病的一些药物（如甲福明二甲双胍）已经可以安全地用于治疗其它疾病。许多科学家相信设计一种抗衰老药是时间问题而不是可不可能的问题。
然而，阻止甚至逆转复杂的自然生物钟这个想法已经被证明是好高骛远。我们需要了解更多关于衰老过程的机理。虽然一些药物在实验室中有望成为抗衰老疗法，我们不知道它们在人类身上效果如何。
我们衰老时到底发生了什么？
衰老仍然是一个谜。虽然白发和皱纹这些看得见的改变没有错，但是身体内部发生了什么仍然不清楚。根据主导理论，衰老是细胞内损伤的累积，而细胞是人体组织的组成成分。
细胞持续地接收来自身体和环境的加速衰老（像氧化性损伤和发炎的驱动过程）的信号。这些过程之间相互依赖—其复杂性令研究人员望而却步。
科学家们的处理方法是寻找一种控制导致衰老的不同和相同功能路径的“主控开关”，而不是试图预防和治疗与衰老有关的普通疾病（比如心脏病、中风和癌症）。
由于衰老是这些病发病的最大致病因素，因此一种可以拨动这个开关的抗衰老药在理论上不仅可以减缓或阻止衰老，而且将延缓许多与衰老有关的疾病。
这就是科学家正在研究的一些药物的功能。
来自泥土的药：雷帕霉素
自打30年前从来自复活节岛的波利尼西亚岛屿的土壤样本中被发现以来，雷帕霉素或许是第一种抗衰老药的首选。
它已经被食品药品监督管理局批准用作减少肾脏移植中器官排斥的免疫抑制剂。由于可以阻止细胞生长，它也被用于治疗某些癌症。
在2009年，研究人员做了另一个关于这种多功能药物的观察实验：当给年龄相当于人类60岁的老鼠喂食这种药物时，这种药物使老鼠的生命比预期延长了很多。雌性老鼠延长了38%，雄性老鼠延长了28%。它也可以延长酵母菌、线虫和果蝇的寿命。
雷帕霉素能延长这些动物的寿命源于它能阻碍细胞的哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR，mammalian target of rapamycin）的路径。mTOR控制着许多影响细胞生长和增殖的各种过程。它是一种研究人员一直想找到的主控开关，即我们所有细胞中可以控制衰老速度及患病（心脏病、癌症和阿尔茨海默氏痴呆）风险的统一路径。
mTOR从激素和营养物质得到其线索。当食物丰富时，mTOR发信号让细胞吸收营养物质生长。然而，生长和新城代谢的过程产生的副作用对细胞施加压力并使细胞衰老。
当食物有限时，mTOR让细胞停止生长同时延缓了衰老。雷帕霉素作为一种抗衰老药物最吸引人之处是它不需要限制食物就可以阻碍mTOR的路径。
白藜芦醇对人类有什么影响还不太清楚。（图片来源：Grapes via www.shutterstock.com）
葡萄、坚果和白藜芦醇
寻找一种可以模仿热量限制的药物已经成为抗衰老研究的焦点（要让人自觉限制热量摄入可能不太实际也不容易坚持下去）。
实验发现，限制热量的饮食可以在包含所有需要营养的同时减少热量消耗的30%-40%。
当康奈尔大学的营养学家Clive McCay在二十世纪三十年代偶然观察到吃限制热量食物的老鼠比它们年龄更小的同伴寿命长得多时，限制食物的热量被发现可以延长生命。此后，限制摄入摄入被证实可以延长酵母菌、线虫、果蝇、某些品种的小鼠和某些非人类的灵长类动物的寿命。
热量限制究竟是怎样延长寿命的尚不知道，但可能与减少了有害副产品（食物分解过程中产生的自由基）引起的细胞内压力。
阻碍mTOR路径是模仿热量限制的一种方式。在哈佛大学工作的澳大利亚研究员David Sinclair一直在研究另一种路径：一组叫做sirtuins的基因。类似于mTOR，这组基因中的一种叫SIRT1的基因可能是一种统一的路径或主要调控因子，并有望延长寿命以及阻止许多与衰老有关的疾病。
热量限制会开启SIRT1。在2003年，Sinclair和他的同事发现一种在葡萄、红酒和某些坚果中发现的天然成分白藜芦醇（resveratrol）也可以开启SIRT1，并可以使酵母菌寿命延长70%。
随后将以高脂肪食物为食的老鼠作为实验对象，喂食了白藜芦醇的老鼠比没有喂食白藜芦醇的老鼠活得更长。
然而，将以普通食物为食的老鼠作为实验对象，白藜芦醇没有表现出同样好的延长寿命的功效。这与其它研究都对白藜芦醇的抗衰老功能提出了质疑。
尽管初步的人体试验显示白藜芦醇抗衰老功效很有希望，但至今白藜芦醇只在实验室和动物实验中被广泛地研究。虽然已经有超过4000个白藜芦醇研究，但只有少数以人类作为实验对象，因此关于白藜芦醇是否对人类有抗衰老和抗病功效尚不知道。
在关于白藜芦醇的研究进行的同时，超过一百种其它可以激活sirtuin基因的药物正在研发中，其中三种主要药物正在做人类试验。
一些药物可能把端粒作为目标。（图片来源：Telomeres via www.shutterstock.com）
基因工程长寿
寻求可以开启主开关长寿基因的药物是延长寿命的一种方式。研究人员也在寻求别的方式操纵基因。
覆盖着染色体末端的端粒（Telomeres）是一个潜在的目标。细胞每分裂一次端粒就会缩短一些。当端粒逐渐缩短到某程度时，细胞不能再分裂并死去。
Ronald DePinho和他在波斯顿丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）的研究小组正在研究改变端粒酶（一种保护这些末端的酶）对老鼠的影响。
其它研究人员正在寻找一种可以可以巩固端粒酶的药物，尤其用于治疗那些由于罕见的紊乱引起过早成熟衰老的人群。但使用这种方法也有风险：巩固端粒酶可能导致细胞无限分裂而变成肿瘤细胞。
另一种被研究过的长寿基因是Klotho基因。Klotho是一种衰老抑制基因。研究人员发现没有Klotho的老鼠衰老得更快，更容易患与衰老有关的疾病。现在还不知道改变Klotho是否会影响人类长寿。
老鼠和人
这些药物确实都是很让人惊奇和具有开创性的。但是它们的疗效并不体现在人类身上。mTOR、sirtuins基因、端粒酶和Klotho基因在人类衰老中所起的作用比实验室动物研究更加微妙和复杂。这些药物从适用于老鼠到适用于人类，并且实现未来社区充满活跃、健康、独立的百岁老人的目标还需要克服许多障碍。
雷帕霉素能延长无脊椎动物的寿命确实是鼓舞人心的，但它对人类是否有相同的功效还有待观察。雷帕霉素也不是没有副作用，它会提高胆固醇和血糖含量。
还有，2012年雷帕霉素在老鼠长期治疗实验中结果显示白内障和睾丸退化（长期用药后性冲动不强）的患病概率增加。
另一个没有解决的问题是雷帕霉素是否会抑制健康人的免疫系统，这可能在延缓衰老的同时使人容易被原本无害的细菌和病毒感染。
尽管限制热量摄入能延长寿命的理论被广泛接受，科学家还不知道长期的热量限制对人体是否在营养上安全或是真正有效。尽管其效果在实验室动物模型中是令人振奋的，限制热量在非实验室的或野生的老鼠身上似乎没有相同的延长生命的功效。对非人类灵长类动物和人类中的实验正在进行，但获得结果还需要几年时间。
寻找第一种真正的抗衰老药物的研究仍在持续，我们仍然迷恋于能永葆青春。但我们很容易忽略已被证明可以延缓衰老和延迟或阻止与衰老有关的疾病的“突破”：多吃水果、蔬菜和谷物，经常运动。我保证这样做产生的所有副作用也会使你很享受。
作者简介：
Sharon Horesh Bergquist是埃默里大学（Emory University）预防医学和健康老龄化方面的医生、教师和研究员。
（翻译：张文泰；审校：傅斓）
原文链接：
（题图来源：prohibitaging.com）
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