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新型癌症药物的发展因药物测试结果不明而步履蹒跚

来源:环球科学
作者:Heidi Ledford
 
 

癌细胞(橙色)在结肠中生长

图片来源:Steve Gschmeissner/SPL

 

去年,一个具有里程碑意义的癌症药物通过了批准。这似乎预示着人类在某些肿瘤的治疗方面有了期待已久的进步:基于分子标记物,而不是癌症发生的原生组织来选择药物。

然而,临床医生和研究人员现在却很难把这个理论运用到实践中。虽然该药物本身在许多不同种类肿瘤的治疗中非常有效,但是一些用来识别癌症分子标记物的检测却不是很成功。

415日,在伊利诺伊州芝加哥举行的美国癌症研究协会的年会上,科研人员和美国食品药品监督管理局(FDA)的代表们将会讨论如何最好地解决这个问题。“如果检测结果是假阴性的话,这意味着无法对患者使用该疗法,这样就太糟糕了。”来自纽约纪念斯隆—凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的肿瘤学家Zsofia Stadler说道,“这也是为什么要有这样的讨论的原因”。

人们所讨论的药物叫做派姆单抗(pembrolizumab),英文商品名为Keytruda。该药物通过激发人体对肿瘤的免疫反应而起作用。该药物最初于2014年被FDA批准用于治疗黑色素瘤。从那以后,它被允许用于治疗许多其他的癌症,包括肺癌。

但是就在去年,科研人员发现,无论肿瘤发生在哪个部位,该药物对于那些肿瘤中DNA修复系统失灵的患者也有效[1]。受损的DNA会产生变异的蛋白质,而这些蛋白质会被免疫系统识别为潜在的入侵者。科学家认为该过程会增加由派姆单抗激发的免疫细胞发现并攻击肿瘤细胞的概率。

混乱的检测结果

2017年五月,FDA批准制药业巨头——位于西泽西州凯尼尔沃思的默克公司(Merck)可以向患有特定DNA修复缺陷实体瘤的癌症晚期患者销售派姆单抗。“这绝对是突破性的许可。”加州大学圣地亚哥分校的肿瘤学家Razelle Kurzrock说道,“我们已经在患者身上见到了明显的药效。”

但是,俄亥俄州立大学哥伦布分校的遗传咨询专家Heather Hampel指出,三种传统的用于检测由DNA修复缺陷而产生的DNA损坏的方法可能会产生相互矛盾的结果。第一种方法依靠PCR技术——即扩增基因组中某些特定区域;第二种方法是寻找某些特定的蛋白;第三种方法则是依赖DNA序列分析。Hampel说,“哪种方法最好?有没有哪种方法的阳性结果是令人信服的?这是否意味着患者必须尝试所有检测方法?没有人希望错过一个本可以受益于派姆单抗的患者。”

Shridar Ganesan是一位来自位于新不伦瑞克的新泽西罗格斯癌症研究所的物理学家和癌症研究员。他认为:“而且,现在有迹象表明有些检测方法在某些特定的组织中比其他组织更有效。举例来说,PCR分析用来寻找某段被称为微卫星DNA区域的变化。一些特定的微卫星DNA在某些组织中比在其他的组织中更易受到损伤。”

Stadler指出,在不同组织中,DNA变化的程度也可能因组织而异。大肠癌中经常积累许多突变体,而肾上腺皮质瘤中则一般较少。这可能导致在突变少的组织中出现假阴性的结果。

不甚明朗的未来

今后,针对那些作用组织不明确的药物,类似的争议可能还会在药物批准过程中发生,特别是那些基于DNA修复缺陷而开发的药物。这包括了目前在美国被批准用于治疗乳腺和卵巢癌症的一种叫做PARP抑制剂的药物,这两类癌症是由于两种与DNA修复有关的基因BRCA1BRCA2中任意基因发生突变而造成的。研究人员正在研究PARP抑制剂是否也在任何具有相似DNA修复缺陷的实体瘤中发挥作用,即使它们的缺陷不是由BRCA1BRCA2突变引起的。Hampel说:“有许多检测方法可以查明这些实体瘤中DNA的损伤模式。”

也有证据表明,一个肿瘤中的突变体总数可以表明该肿瘤对免疫类药物(比如派姆单抗)的反应的敏感程度。Stadler表示,针对以上情况的检测同样很复杂。

德州大学安德森癌症中心的肿瘤专家Michael Overman认为,“随着研究人员收集针对各种癌症的最有效检测方法的数据,最终会彻底解决这些问题中的一部分。”“不过,FDA很明智地推动了药物的批准而不是坐等更多有关DNA分子标记物检测问题的证据。”他说,“目前仍然有很多待解决的问题,但是这些药物的疗效正如期待一样好。这是一个正确的决定。”

 

参考文献:1.Le, D. T. et al. Science 357, 409–413 (2017). doi: 10.1038/d41586-018-03862-6

 

翻译:徐天朔

审稿:季韬

本文来自:环球科学
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