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杜氏肌营养不良症治疗或取得突破性进展

来源:环球科学

2014年六月,杜氏肌营养不良患儿在位于马萨诸塞州剑桥的“Sarepta治疗新总部参加开幕活动。

 “Sarepta治疗在周二公布了他们针对杜氏肌营养不良的一项基因治疗实验的初步临床数据。数据表明,该病患者原本缺失的一种关键肌肉蛋白的表达水平在治疗后得到显著提升。

虽然仅仅是从三个男孩身上收集的数据,但基因治疗呈现出的效力已足以表明它能抑制甚至扭转患者的杜氏肌营养不良症。这种疗法可产生38%的截短形式的正常抗肌萎缩蛋白。

来自美国俄亥俄州哥伦布全国儿童医院的Jerry Mendell博士在周二数据出来之前在STAT发表讲话时说:我一辈子都致力于研究此病,现在终于看到了希望。我非常看好这项治疗的前景。就此领域而言,这着实是激动人心的一刻。

Mendell与现受聘于Sarepta的同事Louise Rodino-Klapac共同开发了杜氏肌营养不良症基因疗法。这个疗法还有一个大家不太熟悉的名字- rAAVrh.74.MHCK7

基于最近公布的结果,Sarepta正将一项小型单臂临床试验扩大为大型临床实验,为此他们将招募更多的杜氏肌营养不良症患者并设立安慰剂组。Sarepta的首席执行官Doug Ingram还表示,他们位于马萨诸塞州剑桥的生物基地已开始筹备与食品药品监督管理局的会面计划,如果数据结果呈阳性,则下一步就是开展大型研究并得到能通过上市申请许可的数据。

2016年,SareptaExondys 51获得了FDA的批准,这是第一个针对杜氏肌营养不良症的长期治疗药物,虽然这种疗法只能延缓疾病的发展进程,并且也只对大约15%的特定基因型患者有效,但这依然是巨大的进步。

现在,大家竞相开发能一次性治疗大多数患者的疾病基因修饰疗法。Sarepta是其中的竞争者之一,同时参与竞争的还有小型生物公司Solid Biosciences和制药巨头辉瑞。

投资者一直在密切关注杜氏肌营养不良症基因疗法的研究进展。Sarepta的股票价格在今年近乎翻了一番,周一收盘价为每股105美元。周二的基因治疗数据让大家对基因治疗报以极高的期望,使得生物技术市场价值也被推到接近70亿美元的高点。

杜氏肌营养不良是基因中的遗传突变导致的。这个基因控制抗肌萎缩蛋白的产生,以保证肌肉能正常发挥功能。当缺失抗肌萎缩蛋白时,肌肉则会随着时间的推移而崩解,杜氏肌营养不良患者因此逐渐丧失行走和呼吸能力。这种疾病是致命的,患该病的男孩通常在十几二十岁时便死去。

杜氏基因是人体内最大的基因之一,无法通过病毒运载进入细胞内部,为了解决运送难题,Mendel Rodino-Klapac对抗肌萎缩蛋白基因进行了拆分并重组了一个更小的基因,我们称为微抗肌萎缩蛋白。该版本包括了原蛋白中的关键功能组件。

在周二的临床试验当中,三个杜氏病患者分别是4岁、5岁和6岁的男孩,他们各自在一月、二月和三月接受微抗肌萎缩蛋白基因治疗。而在每个男孩随后的三个月随访中,通过肌肉活检进行检测并与基线作比较。

通过蛋白凝胶电泳检测的结果发现:在这三个月中,这些男孩体内制造出的正常水平微抗肌萎缩蛋白达到了平均值的38.2%

这个结果有多棒?Ingram表示这可比预期结果好太多。

相比之下,生来患有贝克尔肌肉萎缩症的患者(一种导致肌肉弱化但一般不导致瘫痪的相对温和的疾病)只能够生产平均值10%的正常抗肌萎缩蛋白。

斯坦福大学医学院神经肌肉医学中心主任John Day博士表示:虽然现在还是早期研究,但是这些结果已经是我们目前所能期望得到的最好阳性结果了Day并没有参与Sarepta基因疗法的研究,但是审校了Mendell提供的数据和公司在STAT上提出的要求。

为了让更多病人受益于Sarepta基因疗法,STATChristine McSherry伸出橄榄枝。McSherry在儿子Jett被诊断为杜氏病之后创办了非盈利组织“Jett基金会,该基金已为相关研究筹集了1600万美元。Sarepta一直是基金会的赞助方并为基金会做了许多贡献。

McSherry现在还运营着一家名为Casimir的咨询公司,以帮助公司将病人数据与药物研究进程相整合,她说:对于一个100%致死的罕见病来说,这种转变是难以想象的。

Day McSherry 表示:Sarepta基因疗法的数据中仍有许多需要解决的问题和需要解释的地方。首先,微抗肌萎缩蛋白和全长的抗肌萎缩蛋白在患者体内发挥的功能是否一致?

Mendell表示,基于前期临床试验我们认为是一致的,但是还要等待更长时间的随访以得到确定肌肉功能能否稳定甚至增强的证据。

在周二的活动中,Sarepta计划展现所选患者爬楼及跑步的视频,这些直观的证据将表明基因治疗可以达到预期的效果。但是更多肌肉强度及功能改善的量化数据还未完成。

血清肌酸激酶是在血液中找到的一种与肌肉损伤强相关的酶类,Mendell在研究中展示了从杜氏病患者研究中发现的生物标志物数据,提示血清肌酸激酶(CK)平均下降87%。杜氏病患者一致表现出高水平肌酸激酶,并且通过未用药及用药组的对照发现治疗后患者的肌酸激酶水平有明显降低。

Day说:肌酸激酶水平的下降非常显著,更何况这还不仅仅发生在杜氏病患者中。你让一个患有杜氏病的男孩完全静卧在床上也无法让肌酸激酶水平下降那么多。

在这项研究中,接受治疗的三个男孩都比较年轻,这意味着他们的杜氏病还没有发展到足以导致严重肌损伤的地步。Sarepta的微抗肌萎缩蛋白基因疗法是否对年龄更大甚至坐轮椅的杜氏病患病男孩同样有效还有待证实。

Solid Biosciences正在用基因疗法治疗大龄杜氏病男孩。而Sarepta则将研究重点聚焦在年轻男孩身上,由于他们的肌肉还未被损伤,因此可能会有更好的疗效。

就像所有的基因治疗一样,一次治疗能管多久,这样关于耐久性的问题无法仅仅通过三个月的试验数据就得出答案。

Sarepta的基因疗法安全吗?是的,至少现在看是安全的。截至目前还没有严重不良事件报告。仅有两个患者出现轻微的肝酶升高,但是短期类固醇治疗后便好转了。

重要的是,Mendell说到目前为止患者还未出现过严重免疫副反应,没有肾脏问题,没有红细胞或血小板计数下降的迹象。这些都是Solid Biosciences基因疗法第一次使用在杜氏病男孩身上时出现过的安全问题。并且据男孩的父亲说,当男孩康复时,FDASolid公司的临床项目暂停了。机构在周一取消了暂停并且Solid公司再次开始了基因治疗临床试验。

接下来会发生什么?Sarepta打算在研究中增加招收2447岁的男孩。一半使用基因治疗,一半使用安慰剂。治疗将持续一年,实验完成后,被随机分在安慰剂组的男孩将有资格继续接受基因治疗。

这项研究的首要任务是保证安全以及测量微抗肌萎缩蛋白的产量,Sarepta希望获得足够有说服力的数据以加速这项治疗技术通过审批。同时这项研究还将肌肉功能变化的监测作为第二任务。

Ingram说:我们认为我们完全有能力收集到达到注册质量的数据,但我们依旧需要与FDA会面商议

原文作者:Adam Feuerstein

 

文章翻译:刘沙

 

审校:施怿

 

简介作者:刘沙

 

原文网址: https://www.statnews.com/2018/06/19/sarepta-gene-therapy-duchenne-early-results/

 

本文来自:环球科学
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