一个在实验室培养皿中让大脑皮质神经元生长的技术，它可以追踪那些影响大脑扩张的基因。
图片来源：I.SUZUKI ET AL., CELL 10.1016/J.CELL.2018.03.067 (2018)
早期人类祖先0.5升的灰质如何变成一个1.4升的器官，并让我们的物种变得如此成功且独特？三个几乎相同的基因可以帮助解释这个问题。这些新发现的基因还可以帮助解释大脑发育如何出错，从而导致神经系统疾病。
这些基因是一种古代发育基因的后代，在进化过程中增殖、变化而成，它们使与人脑扩张有关的DNA队伍越发壮大。耶鲁大学的进化遗传学家James Noonan说，它们脱颖而出是因为它们的工作方式已经被广泛理解。研究人员已经证明这三个基因提高了脑组织中潜在神经细胞的数量，一个团队甚至已经断定，它们很可能负责蛋白质的相互作用。“这些新蛋白质可能在大脑发育中，以一种非常有力的方式改变一个非常重要的信号通路，”Noonan补充道。
在此之前，有四个基因都曾被认为是同一种叫NOTCH2NL的基因，它本身是NOTCH基因家族的衍生物，控制着从果蝇到鲸鱼等各种生物的发育时间。但是5月31日Cell杂志上发表的两项研究追溯了进化史上一系列的遗传事件，这些事件产生了4个与人类NOTCH2NL密切相关的基因（详见下方图片）。
加州大学圣克鲁斯分校的生物信息学家David Haussler和他的同事发现，NOTCH通路在人和猕猴类的类脑组织——一种大脑发育的试管模型——中的不同后，从此开始了对这些基因的研究。猕猴类器官中缺失了NOTCH2NL，后来的分析显示，在其他非人类猿类中也是如此。这表明NOTCH2NL很可能在人类进化中发挥了独特的作用。
通过比较人类与其他灵长类动物基因组中与NOTCH2NL相关的DNA，Haussler的团队重构了这些基因的进化历史。他们总结道，在大约1400万年间的DNA复制过程中，祖先NOTCH2基因的一部分被错误地复制。新的“基因”并不完整，而且没有功能，但是在大约1100万年后——就在人类祖先的大脑开始扩张之前不久——一个新的NOTCH2基因的片段被加入到了这段DNA中，使基因发挥了作用。“这个事件标志着我们脑中NOTCH2NL基因的诞生。”阿姆斯特丹大学的进化遗传学家，论文的资深合作作者Frank Jacobs说。
随后，产生活性的NOTCH2NL基因再度复制了两次，在人类染色体1的一端连续产生了三个有活性的NOTCH2NL基因，另一端则产生了一个无活性的复制品。基因复制可以是强有力的进化力量，因为一个复制品会继续它的工作，让其它的基因能够自由地做新的事情。
增强大脑
在一个猿猴祖先中，NOTCH2的复制产生了一个没有功能的NOTCH2NL（灰色）基因。基因修复以及后来的复制产生了多个可用的复制品。
图片来源：V. ALTOUNIAN/SCIENCE; (DATA) FIDDES ET AL., CELL 173, 1, (2018)
布鲁塞尔自由大学的发育神经生物学家Pierre Vanderhaeghen找到了一种筛选人类胎儿脑组织中被复制基因的方法，并发现了同样的一组基因。为了知道它们的作用，他的团队在培养的脑组织中增强了NOTCH2NL的活性。他们在第二篇Cell论文中报道说，这个组织制造了更多的干细胞。
这项发现补充了Wieland Hutnner在今年春天的报告，他是德国德累斯顿马克斯普朗克细胞生物与遗传学研究所的一名神经生物学家。他和他的团队发现NOTCH2NL在胎儿脑细胞中非常活跃，于是决定专注于对NOTCH2NL（他们曾认为这是一个单一的基因）的研究。当他们将一个人类的NOTCH2NL基因植入小鼠胚胎的初期脑组织时，脑组织发育出了更多的干细胞。研究人员在3月21日的eLife上报告，这表明人类基因让这些细胞的分化延迟了，使得它们有机会制造更多自身的复制品。
现在，Vanderhaeghen和他的同事们在Cell论文中描述了NOTCH2NL如何促进神经元形成的分子细节。他们发现，NOTCH2NL蛋白阻断了使细胞开始分化并停止分裂的信号通路中的一个关键步骤。结果，细胞维持原状并继续产生后代，最终产生了大量的神经元。“这真的是个令人激动的生物数据，”Noonan说，“在其它涉及人类进化基因的研究中，分清从遗传差异到表型到有关的生物化学机制是非常困难的。”
这三个活跃的NOTCH2NL基因的位置也很有意义。Haussler说。它们处在涉及自闭症，精神分裂症和发育迟缓综合征的DNA的中心。这种被复制的DNA容易在复制过程中被额外复制或者丢失，不稳定性也是这些疾病的标志。Greg Wray是北卡罗来纳州达勒姆杜克大学的进化发育生物学家，对他来说，这条关于脑部疾病的线索是最引人注目的新成果。“这些基因可能在皮质发育中起重要作用，而它们的失调导致了疾病。”他说。
Wray不太确定这些基因在人类进化中有独特作用，因为它们所在的染色体区域很复杂而且很难测序，而且关于人类和其它物种之间基因功能的进化差异还缺乏直接证据。
但是Haussler认为这些基因会是揭示人类大脑扩张的关键角色。“改变不是独立的，一些改变会比另一些更为基础和重要，”他指出，“NOTCH2NL有机会揭示它们。”
作者：Elizabeth Pennisi
翻译：童宁聪
审校：王泽宇
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