据估计,每年有800万婴儿生来就有严重的遗传疾病或先天畸形。通常,基因疾病可以在妊娠期间通过羊膜穿刺术检测出来,但是在婴儿出生前,没有可供选择的治疗手段来修正这些遗传基因。
“在胚胎发育早期,有许多干细胞在快速地分裂。如果我们能在早期修正基因突变,就能显著地降低基因失调对胎儿发育的影响,甚至能治愈遗传疾病。” 卡内基梅隆大学梅隆科学院(Mellon College of Science)的化学教授Danith Ly如是说。
在这项研究中,研究者采用了肽核酸(peptide nucleic acid或PNA)基因编辑技术。这项技术先前已经在成年老鼠身上用来治愈由于血红蛋白生成不足所导致的遗传血液疾病——β-地中海贫血症(beta thalassemia)。
PNA是一种由合成蛋白骨架与DNA及RNA中发现的核酸碱基组成的混合分子。这项研究中使用的PNA是由肽核酸科学的领头机构:卡耐基梅隆的核酸科学与技术中心(Center for Nucleic Acids Science and Technology (CNAST))的Ly教授制作的。
他们的技术使用了美国食品及药物管理局(FDA)认证的纳米颗粒,将PNA及捐赠人的DNA输送到基因突变的位点。当PNA-DNA复合物识别到了特定的基因突变,PNA分子会缚到DNA上,打开DNA的两条链。捐赠人的DNA会缚到有错误的DNA上,并刺激细胞DNA修复机制开始工作,最终使基因突变得到修正。
在现阶段的研究中,研究者们采用羊与膜穿刺术相类似的技术,将PNA复合物注射到怀孕老鼠的羊水中。这些老鼠的胎儿携带着导致β-地中海贫血症的β-球蛋白(beta-globin)基因突变。
通过在老鼠的妊娠期注射一次PNA,研究者能够修正6%的基因突变。这6%的修正足以大大改善老鼠β-地中海贫血症状——也足以认为该疾病被治愈了。这些在子宫中使用过PNA注射治疗的老鼠,血红蛋白水平处于正常范围内,脾脏肿大现象减少,生存率提高了。
研究者们同时注意到,这项治疗中没有脱靶效应(off-target effect)。这表明,肽核酸基因编辑技术或许比其他基因编辑技术要更好,例如CRISPR/Cas9技术,存在错误地损害非目标DNA的可能。
Ly说:“CRISPR使用起来更简单,是实验室研究的理想技术。但是它的脱靶效应使其并不适合用于实际治疗。PNA是更理想的治疗技术。它不需要剪切DNA,只是缚在DNA上并以不同寻常的方式修复DNA。我们采用PNA基因编辑技术,并观察了5000万例样本,没有发现任何一例脱靶效应。”
研究者们相信,如果在妊娠期间给予多次PNA技术治疗,会有更高的治愈率。他们也希望知道这项技术能否应用到其它遗传疾病上。
作者:Jocelyn Duffy
翻译:谢汝雨
审校:林然