可卡因。
药物上瘾——无论是酒精、烟草、阿片类药物，还是可卡因等非法药物——是一种慢性疾病，它会导致强迫性的药物寻求行为，即便人们意识到这种行为是有害的、甚至会送命，也很难甚至无法控制自己。
长期用药会改变与判断、压力、决策和行为有关的大脑区域的结构，使人们越来越难以抵挡对药物的渴望。
我是芝加哥大学Ming XU实验室（Ming Xu at the University of Chicago）的博士后研究员，我们在那里研究药物成瘾，以找到上述异常行为的有效治疗方法。在《自然生物医学工程》(Nature Biomedical Engineering)上发表的一篇论文描述了一种我们开发并测试过的新方法，这种方法可以阻止小鼠寻找可卡因的行为，并且还能保护它们在注射了致死剂量的药物后不会死亡。
基因疗法怎样阻止上瘾？
人的肝脏和血液中存在一种叫做丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase）的天然酶，我们把它简称为BChE。这种酶的作用之一是将可卡因分解或代谢成为无活性、无害的成分。事实上，有一种突变的人体BChE酶(hBChE)，通过基因工程可以极大提高可卡因的新陈代谢速度。这种超级突变酶有望有效治疗可卡因成瘾。然而，将活性酶注射到成瘾者体内并且保持其功能非常具有挑战性。
因此，我们没有直接将这种酶直接用于动物，而是决定使皮肤干细胞携带hBChE酶基因。通过这种方式，皮肤细胞能够自主生产这种酶并提供给动物。
在我们的研究中，我们首先使用CRISPR基因编辑技术将hBChE基因整合到小鼠皮肤干细胞中。这些编辑过的皮肤细胞能连续不断的产生高水平hBChE蛋白，之后再分泌到细胞外。然后我们在实验室中培育这些干细胞，几天后干细胞形成了一层扁平的皮肤样组织。
当实验室培养的皮肤完成后，我们将其移植到宿主动物身上，在那里皮肤细胞将连续10余周向血液中释放大量的hBChE酶。
基因工程改造的移植皮肤将hBChE酶释放到宿主小鼠的血液中，我们假设如果老鼠摄入可卡因，这种酶会在药物引发大脑上瘾的快感反应之前迅速将其分解。
“免疫”可卡因
可卡因的工作原理是提高大脑中的多巴胺水平，多巴胺能产生奖赏和愉悦感，从而引发对更多毒品的渴望。
接受转基因皮肤移植的动物比对照组动物清除注射可卡因的速度更快，大脑中多巴胺的水平也更低。
此外，当动物被注射潜在的致死剂量可卡因时，具有hBChE基因的皮肤移植细胞可以有效地将过量剂量致死率从50%降低到0%。当动物被给予致死剂量时，控制组动物全部死亡，而具有转基因皮肤细胞的动物全部存活。这就好像是皮肤移植产生的酶使老鼠能够免疫过量可卡因。
之后我们评估了产生hBChE酶的细胞是否能够阻止可卡因依赖的发展。我们将老鼠放在富含可卡因的环境中一段时间，使它们具有对可卡因的偏好。在相同的剂量和训练步骤下，正常动物都形成了对可卡因的偏好，经过皮肤移植的宿主动物则没有这种偏好，这表明hBChE细胞有效地阻断了可卡因诱导的奖赏效应。同样地，戒断25天后，皮肤源的hBChE酶可以有效地精确阻止可卡因成瘾的复发。
为了测试这种基因疗法是否能适用于人类，我们用CRISPR基因编辑过的原始皮肤干细胞培育出了人类的类皮肤组织。
我们很兴奋地看到，在实验室经过改造的人类表皮细胞和小鼠表皮细胞都产生了大量的hBChE酶。这表明，皮肤基因疗法的概念可在未来有效地治疗人类的可卡因滥用和过量服用。
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