一项简单的血液检查可以检测孕妇的致命疾病 

作者：Josie Glausiusz 

图片来源：Jose Luis Pelaez Getty Images 

当Leigh Ann Torres怀孕29周时，她的体重突然增加了14磅，腿部和脚部也出现了可怕的肿胀。她在美国德克萨斯州奥斯汀（Austin,Texas）访问了她的医生。一项测试显示她的尿液中含有蛋白质——这是一种称为先兆子痫（preeclampsia）的快速进展性疾病的迹象。该病的症状包括持续高血压、血小板减少、头痛和视力障碍。先兆子痫会毫无征兆地导致一种会使人癫痫发作和昏迷的并发症，叫做子痫（eclampsia，该词源于希腊语eklampsis，意为“闪电”）。 

尽管已经出现了这些明显的警示信号，医生还是让Torres回家卧床休息，并要求她买了一台非处方的家用监视器记录血压。然而一周后，Torres的症状还是没有任何改善，医生只能将她送去医院。她在同一天下午通过剖腹产进行了分娩，提前九周生下了一对同卵双胞胎女孩。这对双胞胎戴着呼吸辅助设备在新生儿重症监护室度过了38天才得以回家。Torres很幸运，她说道：“产科医生说宝宝们的状况很平稳，这无疑是好消息。” 

Torres的经历虽然可怕，却也很典型。先兆子痫的体征和症状直到妊娠第20周才会出现。此时唯一的干预措施就是密切监测患者或进行提前分娩。大约2％至8％的女性会在怀孕期间发生先兆子痫，包括那些没有已知风险因素的患者，例如曾有高血压、肥胖疾病、怀有一个以上婴儿，或未满18岁和超过40岁的孕妇。全世界每年有100万孕妇发生先兆子痫，其中约有76,000人死亡。由于先兆子痫，全球每年约有50万婴儿死亡，其中也包括美国的10,500名婴儿。 

现在已经有了一些新的筛查手段，可以在怀孕初期检测先兆子痫，所以通过干预来防止先兆子痫还是有可能的。但这些方法实施起来既复杂又昂贵。因此，研究人员一直在寻找一种简单、便携、廉价，并可以在孕早期检测出先兆子痫的测试方法 

一项简单的血液检查 

曾经被称为“理论疾病”的先兆子痫病因神秘。即便有着很多假设，但胎盘及其血液供应一直被认为在其中起关键作用。芬兰赫尔辛基大学（University of Helsinki）的生殖免疫学家Inkeri Lokki解释说，目前，唯一可以治疗先兆子痫的方法就是胎盘分娩。她说，这是“最能看出胎盘才是问题根源的体现”。 

Lokki研究了一种名为sFlt1的先兆子痫标记物，这种标记物可以调节新血管的生长。在正常怀孕的早期，螺旋动脉（为子宫供血的母体血管，其形状类似于一条弯曲的浇水软管）像漏斗一样打开，用血液和氧气“沐浴”胎儿。Lokki说，在先兆子痫的发病过程中，这种“重塑”过程不会正常地发生，并且“漏斗”的开口太窄，无法为胎儿提供足够的血液。 

多年来，研究人员开发了约70种先兆子痫的预测模型。以色列特拉维夫大学（Tel Aviv University）的基因组学研究员Noam Shomron表示，其中许多测试旨在检测怀孕早期的先兆子痫标志物。但由于这些试验的样本数量不足，且缺乏对照组，“没有一个获得了确定性结论。”Shomron说。 

但是，该情况可能在今年发生转机。2018年，由英国伦敦国王学院（King’s College）的胎儿医学教授Kypros Nicolaides领导的一项研究表明，在妊娠早期使用17项检测可以检测出先兆子痫。这个研究被称为先兆子痫的筛查计划（the Screening Program for Preeclampsia），简称SPREE。 

SPREE结合了对孕产妇风险因素和病史的分析，以及对妊娠第11周至第13周的四种先兆子痫预测因子的检测。预测因子包括这位孕妇的血压，供给子宫的动脉中的血流量，以及两种胎盘激素的水平：血浆蛋白-A和胎盘生长因子（一种帮助胎盘血管生长的蛋白质）。 

2016年，SPREE在英国招募了16,747名女性进行试验。结果显示，这种联合筛查方法可以检测出82％的早产儿先兆子痫病例。2017年，另一项类似的实验公布。该实验包括了英国，西班牙，意大利，比利时，希腊和以色列的26,941名女性，并检测出了76％的早产儿先兆子痫病例。 

但SPREE方案对许多临床情况来说并不是一个实用的解决方案。这些筛查方法使用繁琐的算法、复杂的超声检查和其他一些低收入国家的妇女和医生通常无法获得的设备。Drug杂志2017年发表的一篇文章指出，即使在富裕国家，这些新的筛查方式是否具有成本效益也仍存在疑问。 

因此，Shomron及其同事想要开发一种便宜的便携式血液检测，以便在孕早期检测基于生物分子标记物的先兆子痫。在他的特拉维夫大学（Tel Aviv University）实验室中，Shomron有一个由牛津纳米孔技术公司（Oxford Nanopore Technologies）制造的只有手机大小的手持式DNA测序装置。他说：“（在未来）这可能就是一种先兆子痫检测方式，它只需要患者手指上的一滴血。” 

2012年8月，Shomron和以色列拉宾医疗中心（Rabin Medical Center）妇产科教授Moshe Hod飞往伦敦与Nicolaides会面。Nicolaides多年来一直密切关注着10,000名英国女性，并在她们整个怀孕期间对其血液和血浆进行取样和储存。Nicolaides将她们冷冻后的血液样本带回实验室。然后，博士生Liron Yoffe花了一年的时间对从75个血浆样本中提取的2000万个RNA分子进行测序。她主要关注的是micro-RNAs（一种通过附着于其他RNA来阻止其表达的短链RNA）和小的非编码RNA，因为这些分子在细胞中具有许多调节作用，并且已知在生理压力较高时会失调。Yoffe发现了25种与妊娠早期得到的先兆子痫血液样本中表达不同的非编码RNA和micro-RNAs。值得注意的是，其中一些与该疾病的明显症状有关，例如胎盘新血管发育和血压调节。 

在2018年2月，Shomron和他的同事在Scientific Reports杂志发表了一篇论文，表明他们可以从怀孕早期抽取的血浆样本中提取小型非编码RNA分子，进而通过测序来检测先兆子痫。Shomron解释道，或许在不久的将来，临床医生可以给妈妈们进行一个简单的验血，然后用现成的设备测量和测序这些RNA标记，从而及早发现先兆子痫。 

在妊娠早期检测出先兆子痫能帮助医生使用非处方药开展治疗。多项早至1979年的研究和报道表明，患先兆子痫高风险的女性可以通过在怀孕期间服用阿司匹林来降低风险。但临床试验的结果与之矛盾：服用阿司匹林对降低患病风险的作用微乎其微甚至根本不存在，尤其是在孕妇怀孕20周后服用时。 

但是最近，Nicolaides领导了一项临床试验。该试验涉及1,620名有高风险会患早发型先兆子痫的孕妇。2017年发表的结果显示，与服用安慰剂的孕妇相比，从妊娠第11周到第14周开始每天服用150毫克阿司匹林的孕妇，罹患先兆子痫的风险降低了62％。同样地，2018年由加拿大魁北克国家健康与社会服务研究所（National Institute of Excellence in Health and Social Services, INESSS）的流行病学家StéphanieRoberge率队开展了16组阿司匹林治疗先兆子痫的临床试验，并通过元分析（meta-analysis）发现，每日服用一定剂量阿司匹林的高风险妇女，先兆子痫的发病风险降低了约70％。但前提是女性在怀孕第16周之前开始服用阿司匹林，并且每天服用阿司匹林的剂量超过100毫克。 

Roberge说，阿司匹林如何降低早产儿先兆子痫的风险尚不清楚。但其起作用的阶段表明，它在螺旋动脉重塑中发挥着作用。这一过程会在怀孕的第16至18周内完成。 

缩小死亡率的差距 

尽管近期有了振奋人心的发现，但英国、美国和世界其他地区的先兆子痫死亡率已经存在巨大差距。“妊娠期高血压疾病”（其中大多数是先兆子痫）的孕产妇死亡比例在英国为2.8％，美国为7.4％，全球为14％。根据产科学教授Lucy Chappell和她在伦敦国王学院的同事们的说法，2012年至2014年期间，英国仅有两名女性因先兆子痫和子痫死亡，而20世纪50年代每年有200人死亡。该数量的显著减少与诊断的改善、及时分娩和预防性使用阿司匹林有关。 

Chappell引用了一项三年一次的“孕产妇死亡保密询问”调查结论并指出，英国的孕产妇死亡率低并非偶然。这项调查会审查所有孕产妇死亡事件，突出一些需要改进的领域，然后提出相应建议。哈佛大学医疗保健政策教授Anupam B. Jena说，相比之下，美国并没有类似的审查程序。他说，大多数治疗方法是“非常基本的医疗管理，在近十年或二十年以来都没有任何实质性变化”。最近，一份American Journal of Obstetrics and Gynecology杂志上由Jena及其同事发表的报告显示，在美国，为妈妈们治疗先兆子痫的费用为10.3亿美元，为出生后的前12个月的婴儿治疗的费用为11.5亿美元。 

虽然新的先兆子痫筛查算法很有前景，但Chapell呼吁大家谨慎行事。她说：“每当有人想出一个新的预测模型时，都是非常令人兴奋的。但我们需要注意的是，它是否会/它能否在其他人群中得到验证。比如它是否会适用于海地、南美、英国和日本的先兆子痫？”像Hod一样，她指出SPREE测试可能适用于那些可以轻松获得/进行超声波检查和验血的高收入国家，但可能无法在那些较贫穷的国家使用，有些国家的产前诊所中甚至连血压监测器都没有。这支持了Hod的观点：使用便携式设备的“一站式商店”，即孕早期分子测试是很有必要的。 

任何类型的孕早期测试，都很吸引这位患有先兆子痫并生下双胞胎的Torres女士。由于先兆子痫而过早分娩的婴儿经常遭受终身问题，例如脑瘫、癫痫、失明、耳聋和学习障碍。Torres的女儿们现在已经10岁了，早产对她们产生了轻微但挥之不去的影响：她们很难进行精细肌肉运动。大约从7岁起，骑摩托车、自行车或是打垒球对她们来说也成了一种挑战。如今，Torres是“手牵手”（Hand to Hold）组织的执行编辑，这是一家非营利组织，旨在为重症监护病房的新生婴儿的家庭提供同伴支持。她说：“我仍然为早产的后遗症而苦苦挣扎，要克服这个问题是非常困难的。如果我没有提早分娩，这一切都不会发生。”