两个附着在癌细胞上的T淋巴细胞彩色扫描电镜图像（SEM）。（图片来源：STEVE GSCHMEISSNER/SCIENCE PHOTO LIBRARY）
1891年，纽约市纪念医院骨肿瘤部门的负责人William B. Coley注意到了一个有趣的现象：在某些癌症患者当中，他们的疾病似乎会随着细菌感染而逐渐消退，这在19世纪的医院中屡见不鲜。
出于好奇，Coley开始给病人注射细菌，之后他们中的一些人病情确实出现了好转。他推测大概是注射细菌引发了免疫应答，免疫机制对抗细菌，随后对抗癌症。但是在当时，没有人真正了解这种现象背后的机理，随着放疗和化疗的出现，这种治疗方法很快就被废弃了。
现在，这种利用免疫系统帮助对抗癌症的方法，被称为免疫肿瘤学（I-O），是癌症研究中发展最快的领域之一。
自七年前第一批治疗药物上市以来，I-O疗法数量已经扩大到包括26种疗法，和数百种正在进行的临床研究。I-O令人不安的悖论是，尽管一些患者受益于这种治疗，但是太频繁地使用I-O疗法对治疗癌症根本不起作用，或者说随着时间的推移，肿瘤会学会躲避该治疗方法。
这种不一致性被称为I-O耐药性，它已经成为癌症研究人员面临的最重要的挑战之一。目前迫切需要更好地理解耐药性的机制，以便我们能够共同努力克服该难题。
理解科学
目前有两种类型的I-O耐药性，如果I-O疗法一开始就对患者无效，则称为原发性耐药性。在这些情况下，肿瘤的某些特征阻止了药物发挥作用。获得性耐药性是指治疗在刚开始具有疗效，一段时间后就失去了效果。
肿瘤可以通过多种手段操纵免疫系统来逃避检测，例如干扰激活免疫应答的信号通路。宾夕法尼亚大学免疫学研究所所长，系统药理学和转化治疗学系主任John Wherry解释说：“肿瘤利用人体自身的免疫抑制机制向免疫系统发送干扰信号。癌症告诉免疫系统这里有异物，但是肿瘤发出信号告诉免疫系统停止免疫应答并不要伤害该组织。”
更复杂的是，肿瘤也可以在疾病治疗过程中使用不同的免疫逃逸机制。Wherry说：“这简直是一场‘打鼹鼠’的游戏，I-O疗法常常会解决这些逃逸机制中的一种，但随后又会出现另一种，这使我们的治疗回到了原点。”
除了免疫抑制途径外，耐药性还受肿瘤类型的影响。百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的免疫肿瘤耐药生物学执行主任Michael Quigley解释说：“笼统的说，我们可以用两种方式描述肿瘤——免疫学的‘热’和‘冷’。‘热’的或者发炎的肿瘤通常具有预先存在的免疫应答和大量突变，这将使免疫系统更好地识别肿瘤。在某些情况下，某些肿瘤具有更多的突变，使他们在免疫学上更‘热’，更有可能对I-O疗法产生反应。”
但是正如Quigley所解释的，‘冷’肿瘤的治疗前景并不乐观。“这些肿瘤的突变率很低，这意味着它们不太可能被标记为人体外来入侵者，因而被免疫系统所忽视，或者它们通过其他手段来破坏免疫应答。在这种情况下，肿瘤几乎不会对现有可用的I-O疗法产生反应。”
I-O研究领域正在扩大，但不幸的是，随着使用免疫疗法患者数量的增加，具有耐药性的患者也随之增加。作为I-O领域的先驱，Bristol-Myers Squibb亲眼目睹了I-O耐药性的影响并决定直面这一难题。
该公司成立了一个专门的I-O耐药性小组，它由来自美国各地的发现与转化研究人员组成，他们共同攻坚克难，以了解耐药机制，并揭示为什么一些患者一开始就对治疗没有反应或在治疗过程中停止响应。
为了帮助研究人员实现这一远大目标，Bristol-Myers Squibb 投资了两个最先进的实验室，重点对准耐药性上。于2012成立的CA实验室位于加州红杉城，是该公司I-O抗体发现引擎的故乡。剑桥MA实验室是Bristol-Myers公司最新的研发设施，这包括对当前难以治愈的肿瘤的新靶点和新途径的识别。
高级副总裁，Bristol-Myers Squibb的全球转化医学领头人、剑桥网站的负责人Saurabh Saha说：“我们很早就意识到研究I-O的耐药性会使我们推动科学的边界，而且没有比剑桥和红杉城这种充满学术活力的地方更适合做实验。与学术界和工业界的合作者一起工作简直是一步之遥，同时我们的制药资源也赶得上生物技术的发展速度，致力于解决这一重大挑战。”
科学家们正继续探索新的途径，以理解患者对治疗的反应或缺少反应。例如，研究人员正在分析成百上千个经同意的样本，以确定能产生反应的潜在标志或生物标志，这些标识可用于预测哪些患者最适用于哪种免疫治疗方案。
篮子试验——是一项同时在多个肿瘤类型中评价某一药物的临床试验——是对抗癌症武器库中的另一种武器，它能允许研究人员回顾并分析单个研究中的多种作用机制。
Quigley说：“在病人层面上，我们开始能够回顾谁作出了反应。”由此，科学家们希望找到蛛丝马迹，来帮助患者从一开始就制定最佳的治疗方案。
路漫漫其修远兮
I-O耐药性可能被证实是肿瘤学最严峻的挑战之一，但前景依旧充满希望。事实上，研究人员已经着手确定可能刺激新疗法发展的方法了。
例如，Bristol-Myers Squibb的研究人员提出假设，淋巴细胞活化基因-3（简称LAG-3，一种免疫检查点受体蛋白）水平高的患者，可能会受益于针对PD-1和LAG-3通路的治疗策略。Quigley说：“我们还有许多工作需要去做，而且这一策略根本解决不了整个问题，但是上诉策略对于部分具有特定疾病生物学特征的病人具有一定的作用。”
与I-O耐药性的斗争持续高歌猛进的同时，Quigley也迅速指出这些努力背后要达到的最终目的。
“我的母亲死于癌症，我可以告诉你，这不仅事关科学进步，更是为了挽救无数的生命。虽然抗药性已成为目前研究的一大障碍，但是我们也在加急努力，以求释放免疫系统的力量，来帮助尽可能多的癌症患者延长寿命，健康生活。”Quigley如实说道，“我非常感谢那些参与临床试验并捐赠样本帮助推进我们研究的人们。帮助像我母亲这样的癌症患者，是我们每天工作的动力，在找到帮助癌症患者的方法前，我们永不停歇。”
这篇文章是由科学美国人定制媒体为Bristol-Myers Squibb（布里斯托尔-迈尔斯?斯奎布公司）创作，该媒体是独立于杂志编辑委员会的部门。
翻译：叶柏镛
审校：郝豪，张哲
作者：Mike May
引进来源：科学美国人
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