EBV感染引发MS的示意图 图片来自于研究论文
长期以来，人们一直怀疑人类疱疹病毒Epstein-Barr与多发性硬化症（MS）之间存在联系，但苦于难以证实。Epstein-Barr病毒（EBV）是单核细胞增多症的主要病因，它非常常见，以至于95%的成年人都携带该病毒。与EBV不同，MS是一种破坏性的中枢神经系统脱髓鞘疾病，相对罕见。它影响着全球280万人。但感染传染性单核细胞增多症的人患MS的风险略有增加。这种疾病的炎症会破坏隔离神经细胞的髓鞘，最终扰乱进出大脑的信号，从而引发从麻木、疼痛到瘫痪的各种症状。
然而，为了证明感染EBV会导致MS，一项研究必须证实如果人们没有先感染上该病毒，就不会患上这种疾病。通过随机试验故意感染数千人来验证这种假设显然是不道德的。
相反，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院（Harvard T. H. Chan School of Public Health）和哈佛医学院（Harvard Medical School）的研究人员转向了他们所谓的“自然实验”。他们使用了超过1000万美军现役年轻人的20年血液样本（这些样本用于常规艾滋病毒检测）。大约5%的人（几十万人）在开始服兵役时Epstein-Barr呈阴性，955人最终发展为MS。研究人员能够比较那些随后被感染和没有感染的人的结果。发表在《科学》（Science）杂志上的研究结果表明感染EBV后患MS的风险增加了32倍，但感染其他病毒后却没有变化。研究人员认为这些发现不能用任何已知的多发性硬化症风险因素来解释，因此表明EBV是MS的主要原因。
斯坦福大学的免疫学家William H. Robinson和Lawrence Steinman在附随的评论中写道：“这些发现提供了令人信服的数据，表明EBV是MS发展的触发因素。”该新研究的资深作者、流行病学家Alberto Ascherio说：“底线几乎是：如果你没有感染EBV，你就不会患MS。这种黑白分明的结果很少见。”
未参与这项研究的病毒学家Jeffrey I. Cohen对声称的“原因”持谨慎态度，他是美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所（NIAID）传染病实验室负责人。虽然他认为通过预防EBV可以预防MS仍然有待证明，但同意结果是戏剧性的。Cohen 说：“当最初对吸烟和肺癌进行研究时，他们发现每天吸烟超过25支的人患肺癌的风险是其他人的25倍，这甚至更高。”
世界上大部分人在生命很早期就感染了EBV，特别在发展中国家，但并没有造成太大的不良影响，尽管这种病毒可能导致几种罕见的癌症。其他人则在青春期和成年初期感染，这时EBV通常会导致传染性单核细胞增多症，也被称为“接吻病”，因为它是通过唾液传播的。感染后，Epstein-Barr在免疫系统的某些B细胞中存活，而产生的对抗它的抗体则留在血液中。
血检 图片来源：Pixabay
这个新的研究是2010年调查的扩展，研究人员分析了每个MS患者的多达三个的血液样本：采集第一个样本时，大多数军事人员年龄在20岁以下，数年之后，采集发病前的最后一个样本，其余样本介于这两者之间。该团队以血清转换或血液中出现的抗体作为感染的证据。每个患有MS的人也与随机选择的两个没有MS的对照组相匹配，他们具有相同的年龄、性别、人种或民族以及军队的分支。在955例MS病例中，他们能够为801名患者和1566名对照收集合适的样本。35名MS患者和107名对照最初的EBV检测呈阴性。801例MS患者中只有1例在发病前未感染EBV。与那些没有血清转换的人相比，那些第三个样本血清转换的人患MS的风险高出32倍。至于EBV仍为阴性的人中的一例MS患者，该人有可能在采集样本后被感染，但在临床上由其症状定义的疾病中，例如MS，不太可能100%的病例来自相同的病因，即使大多数情况下是相同的，Ascherio 说道。
“这些数字太惊人了，”加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所（University of California, San Francisco, Weill Institute for neuroscience）主任Stephen Hauser说道。他没有参与这项研究。他认为比对照组的意义要大得多的是MS发病前一致的血清转换。
血液中抗体 图片来源：Pixabay
但为了确定EBV是元凶，Ascherio和他的同事还测量了同为疱疹病毒的巨细胞病毒的抗体，发现患MS的人和没有患MS的人的抗体水平没有区别。他们对30个MS病例和30个对照的子集进行了扫描，以对大多数感染人类的病毒进行抗体反应检测，结果表明同样没有区别。为了排除EBV感染先于MS而不是相反的可能性，该团队还测量了当神经元受伤或死亡时血清中升高的蛋白质水平，因此该蛋白可作为临床症状出现前病理过程开始的标志物。结果表明蛋白质水平只有在感染EBV后才会上升。
然而，一个主要问题仍然存在：这种病毒是如何导致疾病的呢？Robinson和Steinman在他们的评论中写道，这是未知的，也是“难以捉摸的”。他们提出了几种可能性，比如引发自身免疫反应。
即使EBV感染是MS的触发事件，仅是感染不足以进行实际诊断。EBV似乎必须与遗传易感性以及可能的环境因素（如吸烟和维生素D缺乏）相结合才能增加患病风险。专家们表示了解潜在的机制将非常重要。但与此同时，Hauser认为这是我们在MS病因方面掌握的最好的流行病学线索。
在过去，我们认为MS是一种病因不明的自身免疫性疾病。“现在我们应该开始把多发性硬化症看作是EBV感染的一种并发症，”Ascherio说。“这将为试图找到治疗和预防这种疾病的方法开启新的篇章。”
靶向B细胞中EBV的抗病毒药物是一种可能。近年来，一个更令人兴奋的进展是B细胞清除疗法的成功。在早期的研究中，Hauser和他的同事发现多发性硬化症中的组织损伤主要是由B细胞攻击保护神经的髓鞘导致。现在批准使用的治疗方法是单克隆抗体，它可以杀死这些B细胞从而缓解炎症。虽然它们不能治愈，但对多发性硬化症的复发非常有效，而大脑磁共振成像（MRI）测量表明该疗法可将新病变的发展速度降低令人震惊的99%。它们也是唯一被证明对原发性进行性MS有效的治疗方法，这种疾病以前是无法治疗的。没有参与这项新的《科学》研究的苏黎世大学免疫学家Christian Münz说：“我们或许可以改进这些疗效良好的治疗方法，或许只针对被EBV感染的B细胞。”
其他人已经在研究预防EBV感染的疫苗。制造COVID-19病毒mRNA疫苗的莫德纳公司已经开始了针对EBV的mRNA疫苗的Ⅰ期临床试验。并且NIAID的Cohen预计将在2月底开始另一种EBV疫苗的Ⅰ期临床试验。如果这些研究人员成功了，这类疫苗可能会显著降低单核细胞增多症和某些癌症的发病率。现在可以想象，他们也可以为MS做同样的事情。
撰文：Lydia Denworth，纽约布鲁克林的科学作家，《科学美国人》的特约编辑，著有《友谊: 生命基本纽带的进化、生物学和非凡力量》（Friendship: The Evolution, Biology, and Extraordinary Power of Life’s Fundamental Bond）。
翻译：马孔硕
审校：张欣怡
引进来源：科学美国人
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