图片来源：Anne Weston,EM STP,the Francis Crick Institute/Science Source
癌症是由随着年龄增长而产生的自发突变（称之为“霉运”）和暴露于环境中的烟草、紫外线或病毒等致癌物的结合而导致的。但是，与更明确的致病原因相比，“运气”的相对贡献程度，是人们多年来一直激烈争论的话题。
考虑到对癌症预防的影响，这种区别很重要：如果癌症主要是由接触有毒物质引起，那么公共卫生工作应该集中在预防这些接触物的策略上。但如果癌症主要是随机突变的结果，那么就几乎无法预防，而努力的方向可能会集中在早期发现和治疗上。
现在，一组研究人员以一定程度的数学准确性解决了这一持续存在的争议。耶鲁大学公共卫生学院的生物统计学家和进化生物学家Jeffrey Townsend、伊曼纽尔学院的Vincent Cannataro和耶鲁大学的Jeffrey Mandell受到野生种群自然选择进化模型的启发，设计了一种方法，来量化一个肿瘤中每个所谓的点突变或单个DNA字母的改变对肿瘤生长的促进作用。
在肿瘤内部，通常有许多突变基因，但只有其中的一小部分在“驱动”癌性生长。其余的都是无害的“过客”突变。利用以前关于接触致癌物(如烟草烟雾或紫外线)引起特定突变模式的知识，研究人员可以估算出致癌物引起的驱动突变比例，以及正常细胞分裂过程中发生的DNA意外变化的比例。
在这项于4月26日发表在《分子生物学与进化》的研究中，研究人员使用这种方法调查了24种主要癌症类型中点突变的原因。对于每种类型的癌症，他们都能够估计有多少癌症驱动突变与“运气不好”有关。他们发现黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和宫颈癌主要归因于暴露于致癌物质（如紫外线、烟草或人乳头瘤病毒），而称为神经胶质瘤的脑与脊髓肿瘤和称为腺癌的前列腺肿瘤则主要是由于随着年龄的增长而积累的内在突变所引起的，这些结果证实了流行病学的研究。
科罗拉多大学医学院的癌症研究员James DeGregori（没有参与这项研究）说，这项研究“向前迈出了一步，因为它可以更好地评估一个因素（吸烟、紫外线等）对实际驱动突变的特殊贡献。假设你患有含五个驱动突变的肺癌，你可以说，‘其中三个显然具有吸烟特征，因此它们是直接由吸烟引起的。’”
Dana-Farber癌症研究所的癌症研究员和肿瘤学家Rameen Beroukhim（没有参与这项新研究）说：“这些年来，有许多研究偏题了。”因为人们认为特定癌症类型中经常发生突变的基因，一定促成了该癌症的发展，但我们发现这些突变只是“过客”。了解不同基因突变过程的特征很重要，但在治疗上，Beroukhim和他的同事们感兴趣的是导致癌症生长的一小部分突变。
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鉴于此，我们很难确定特定癌症的确切致病原因。到目前为止，讨论一直集中在根据人群平均水平来估计可能导致肿瘤发展的风险因素。Townsend表示，他的团队的新方法可以用来确定特定患者肿瘤中诱发突变的近因，从而在癌症诊断后，为患者和医生最难解决的一个问题“为什么是我？”提供更精确的答案。
该研究提出的一个警告是，研究人员只关注DNA的单个字母或核苷酸的突变，而未重视染色体的大范围重排或细胞癌变时经常发生在细胞中的基因拷贝增加。原因是研究人员没有办法量化这些大规模突变在他们的进化模型中的选择性影响，尽管他们现在正在研究解决这个问题的方法。
Beroukhim说，在癌细胞基因组中，这些大规模的突变基因是不可忽略的:在一些癌症中，每1000万个核苷酸中有一个点突变发生，但每三个中就有一个涉及染色体重排或拷贝数的增加。尽管如此，目前还不清楚这些大规模的重组对癌症增长的贡献有多大，因为研究人员还没有针对单个癌症对其进行量化。
Townsend承认这些发现是有限的，因为这些研究没有考虑到基因组中的这些大规模变化。他说，与内在因素相比，环境暴露诱发点突变的概率可能与这些其他类型的突变概率大致相同，因此结论大致相同。但这一假设仍需得到证实。“我们将来会去研究，但这是我们研究这个问题的第一种方式，”Townsend说。
此外，确定癌症的因果关系仍然是一项复杂的任务。DeGregori指出，如果致癌突变没有致癌物暴露的特征，那并不意味着致癌物不会导致该癌症；这仅仅意味着它并没有促成这种突变。他认为，环境暴露可能通过改变突变细胞的环境间接促使了癌症的发展。例如，吸烟会改变吸烟者肺部的环境，因此该肺部内的突变细胞与健康的不吸烟者肺部的同一细胞的行为会有所不同。细胞的环境会影响其行为和增殖能力。
Townsend同意，环境因素很重要:类似地，肥胖、运动或饮酒可能不会直接导致(或阻止)基因突变，但这些因素会改变体内的代谢环境，从而改变癌症的风险。未来的工作将需要纳入这一更大的环境因素。随着更多癌症基因组的测序并可用，未来的工作还将扩展到更多的癌症类型。
尽管存在这些局限性，但对于癌症治疗的耐药性这一古老问题，即肿瘤通常最初会对治疗产生反应，但过一段时间后又会复发，这种新方法可以提供见解。这是因为许多化学疗法本身具有致突变性。研究人员的希望是，这些突变对通常缺乏良好DNA修复机制的癌细胞的伤害比对健康细胞的伤害更大。但其中一些治疗引起的突变可能使肿瘤对治疗产生耐药性。Townsend和他的同事最近使用他们的进化模型来精准确定，在某个特定肿瘤中，抗药性的产生是由哪些治疗引起的突变导致的，从而可以得知使用或避免哪些治疗组合或治疗顺序。
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研究人员说，该方法能够在个体患者的水平上解决癌症的发病原因——这在以前是不可能的。这意味着该方法在法律案件中可能非常有用。例如，通常很难证明社区中的一组癌症病例是因暴露于污染物或附近的有毒废物场所引起的。但是使用这种方法来观察癌症患者的肿瘤，可以在致癌物暴露和特定患者的肿瘤之间建立因果关系，这可能会涉及法律责任。
“如果当时在烟草诉讼进行时可以使用这项研究，将会是非常有用的，我们就可以说，‘这是所有这些患者肿瘤上的吸烟特征，你不能说这只是一些副作用，’”Townsend说。“我们很高兴在肿瘤本身和诱发肿瘤的诱变剂之间建立直接联系。”
撰文：Viviane Callier，马里兰州北贝塞斯达的自由科学作家。
翻译：魏书豪
审校：郭晓
引进来源：科学美国人
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