50年代初，原子核理论在我国还是一块空白，邓稼先在彭桓武领导下，从事原子核理论研究，分别与何祚庥、徐建铭、于敏等合作，在1956～1957年的《物理学报》上相继发表了“β衰变的角关联”，“辐射损失对加速器中自由振动的影响”，“轻原子核的变形”等论文，为我国核理论研究做了开拓性的工作。

为了保卫世界和平，反对核战争，粉碎帝国主义对中国的核讹诈政策，为了增强国防力量以确保自身的安全，中国政府决定发展有限而有必要的核武器。1958年7月，第二机械工业部决定成立北京核武器研究所。邓稼先是被选中来所工作的第一位高级研究人员。他领导一批刚从大学毕业的青年人，在十分艰苦的条件下，学习爆轰物理、流体力学、状态方程、中子输运等基础理论，亲自授课组织讨论，并立题进行研究。前苏联毁约停援后，中国决定自己研制核武器，邓稼先立即组织理论队伍对原子弹的物理过程进行大量的模拟计算和分析，迈开了中国自力更生研制核武器的第一步。开始时，所里还没有电子计算机，邓稼先和稍后来所工作的专家一起领导年轻人利用所里仅有的几台电动计算机和手摇计算机，用特征线方法计算内爆型原子弹的物理过程，考察了各种物理因素和参数对计算结果的影响，先后共进行九次，历时将近一年。通过这些计算，不仅获得了正确的物理图像和计算结果，而且积累了丰富的数值计算经验，推动并深化了有关专业学科的研究，培训了一批既有一定理论基础又有数值计算实践经验并有分析能力的青年科技骨干。1962年底，邓稼先领导起草中国第一颗原子弹的理论方案。与此同时，为了使理论工作能更好地配合试验，理论部筹建并派出由青年研究人员组成的工作组，前往西北核武器研究基地，在实验现场参加并共同解决试验中遇到的理论问题，随时与理论部沟通情况。邓稼先本人也以理论部主任的身份，参加了以王淦昌教授为主任的冷试验委员会，参与指导核试验前的各种模拟爆轰试验。他经常深入实验现场，与实验人员研讨实验方案和测试结果，指导理论部工作组人员做好实验预估和结果分析。1964年秋天，他去新疆罗布泊参加我国第一次核试验，尽管经过千百次的计算，众多专家和科研人员的反复论证，各种模拟爆轰试验的实测结果都表明原子弹理论方案的正确性和把握性已不容置疑，但核试验毕竟是最直接、最权威的实验。因此，作为理论部主任，作为主持制定中国第一颗原子弹理论方案的总负责人，在核试验之前仍不时紧张地思索着方案是否还有什么隐患和疏漏。直至1964年10月16日下午3时30分，从铁塔顶处发出耀眼的闪光、火球，大地震动和隆隆巨声，宣告原子弹爆炸成功，原子弹的理论设计方案受到圆满检验，他才摆脱紧张心情，脸上露出胜利的喜悦。

第一颗原子弹爆炸成功后，他一方面组织人力研究原子弹的小型化，另一方面又率领理论部主力发起突破氢弹原理的战斗。理论部科研人员群策群力，在他和其他几位副主任的带领下，兵分几路，探索氢弹原理。1965年9月，于敏副主任带领一个科研组奔赴上海计算，经过大家一段时间的工作，逐步地明确了突破氢弹原理的可能途径。邓稼先得知后，马上亲赴上海，与大家通宵达旦地分析计算结果，讨论技术问题。回到北京后，他又组织大家反复分析技术难点，寻求解决的途径，自己经常守在计算机旁，甚至睡在计算机房的地板上，有时通宵地工作。在邓稼先和各位副主任领导下，终于形成了一套经过充分论证的工作方案，为上级领导正确决策提供了坚实的基础。正当形成工作方案，需要集中力量攻关之时，“文化大革命”已经开始，邓稼先以自己的一片赤诚之心，把日益分裂进行派别斗争的科研人员组织在一起，在“抢在法国人之前搞出氢弹”口号激励下，争分夺秒地投入研制氢弹的最后战斗，终于在1966年底，进行了突破氢弹原理的核试验，1967年6月17日，中国第一颗氢弹空爆成功。

随后，邓稼先领导理论部科研人员致力于核武器的实战化，提高核武器性能，突破核武器小型化原理及关键技术。其中许多关键技术和设计都是在他亲自参与下提出和解决的。1972年以后，他先后担任九院副院长、院长，全面领导核武器的改进和发展工作，从理论设计、加工组装、实验测试到定型生产，总是尽力深入第一线考察了解情况，遇到重大问题，无不亲临现场指挥、处理。在研究院院长这一重要岗位上，邓稼先显示了高超的组织领导艺术、准确地把握科学方向的能力和科学的预见性，多次正确作出了重大的指挥决策。80年代，我国核武器有几次新原理的突破，都渗透着他的智慧和心血。1984年冬天进行“六五”期间最后一次关键性的核试验时，癌症已开始侵袭他的身躯，他仍亲临西北核试验现场，坐在指挥车里等待测试结果。那次试验取得了圆满成功。这是一次对核武器发展具有重要历史意义的核试验，也是邓稼先最后一次亲临参加的核试验。1985年7月，他在北京开会期间，抽空去医院作了一次检查，医生诊断为直肠癌，立即住院手术。他在患病期间，还经常和有关人员讨论工作上的问题，仍念念不忘我国科技事业的发展。经过与几位同志半年左右的酝酿，他和于敏一起联名向中共中央写信，就我国核武器事业和高技术的发展提出了宝贵的意见。信件经过反复推敲，多次修改，又征求了有关方面意见才最后定稿。有几次他是在病床上，强忍化疗之后的痛苦，亲笔写下意见。这是他在生命的最后一刻为我国核事业作出的重要贡献。

由于保密原因，不能一一列出邓稼先亲自参加的各个核装置或产品型号的名称，也不便列出他在九院的全部科研成果目录，只能摘要列举几例。他和周光召合写的《我国第一颗原子弹理论研究总结》，是一部核武器理论设计开创性的基础巨著，它总结了上百位科学家多年辛勤的成果，既阐述了流体力学，爆轰物理，状态方程，中子输运等有关基本理论，又详细描述了原子弹物理过程的各个发展阶段的图像，并对其中的物理规律作了深入的探讨，诸如球面爆轰波理论，冲击波与金属的相互作用，冲击波的聚焦和不稳定性，核材料压缩度的粗估方法，裂变系统深燃耗的解析表达式等等。这部著作不仅对以后的理论设计起到指导作用，而且还是培养科研人员入门的教科书。

邓稼先对高温高压状态方程的研究也作出了重要贡献。当时由于保密原因，国外不发表核材料的状态方程，国内还不具备实验条件。在这种情况下，邓稼先指导科研人员从已经发表的其它金属材料的状态方程，推出了低压区铀的状态方程。同时，他又对托马斯一费米（Thomas-Fermi）理论作出修正，求出极高压下的核材料状态方程，并且巧妙地与低压区状态方程连接，给出了相当大区域之内完整的状态方程，满足了理论设计的需要。为了培养年轻的科研人员，他还写了电动力学，等离子体物理，球面聚心爆轰波理论等许多讲义，即使在担任院长重任以后，他还在工作之余着手编写“量子场论”和“群论”，但终因工作任务过于繁忙，再加上癌症过早夺去了他的生命，只写了开头几章就辍笔，未能全部完成。