褪黑素与Ⅱ型糖尿病的“不解情缘”
SUMMARY
Ⅱ型糖尿病是当前威胁全球人类健康的流行疾病之一。全基因组关联研究（GWASs）已经确定了100多个与Ⅱ型糖尿病相关的遗传突变，其中就包括较为常见的褪黑素受体基因1B（MTNR1B）的单一突变。我们在这项研究中证实，MTNR1B表达水平的升高，可能会降低胰岛素的分泌，进而提升G等位基因携带者患Ⅱ型糖尿病的风险。众所周知，MTNRIB受体使细胞对褪黑素敏感。因此，在胰岛素分泌细胞中，高水平褪黑素的存在会降低胞内环腺嘌呤核苷酸（cAMP）的含量，导致胰岛素分泌减少。反过来，我们发现褪黑素受体少的小鼠胰岛能分泌出更多的胰岛素。而相较于其他基因型，对G等位基因携带者进行褪黑素补偿处理，更易发生胰岛素的分泌减少，而葡萄糖的含量却有所升高。因此，我们的实验数据表明胰岛中褪黑素水平的升高，胰岛素分泌细胞则会相应地降低胰岛素的分泌，从而引发高血糖乃至增加Ⅱ型糖尿病的发病风险。与此同时，我们的研究也暗示着，在睡眠过程中褪黑素能生理性地抑制胰岛素的分泌。
INTRODUCTION
Ⅱ型糖尿病是当前威胁全球人类健康的流行疾病之一，其患病率呈全球性增加的趋势。据Shaw等人的估计，到2030年全世界将有3.5亿Ⅱ型糖尿病患者。这不但给病人带来极大的痛苦，而且对社会造成了沉重的负担。Prasad和Groop指出，Ⅱ型糖尿病的发生是多种因素共同作用的结果，即遗传因素决定了个体对糖尿病的易感性，而环境因素和生活方式（例如肥胖、体力活动不足、年龄增长）则诱发了Ⅱ型糖尿病在易感个体中的发生。全基因组关联研究（GWASs）已经确定了100多个与Ⅱ型糖尿病相关的遗传突变，其中，约有30%的患者出现了褪黑素受体基因1B（MTNR1B）的突变。然而，关于褪黑素影响葡萄糖代谢并诱发Ⅱ型糖尿病发生的机制目前尚不明确。值得注意的是，褪黑素受体基因1B（MTNR1B）rs10830963位点单核苷多态性与Ⅱ型糖尿病易感性可能无关，因为rs10830963更多地是影响了非糖尿病个体的血糖水平。胰岛β细胞功能受损是导致Ⅱ型糖尿病发生的罪魁祸首。通过GWAS研究，我们已经鉴定出了较多的Ⅱ型糖尿病易感位点，并发现它们大多与胰岛β细胞的分泌功能相关，即抑制了胰岛素的分泌。然而，其中的分子机制却仍不清楚。除此以外，目前关于这些遗传风险变异体的研究尚未能转化到临床层面。而我们急需完善且有效的预防和诊断工具。越来越多的研究表明，代谢性疾病的治疗效果因人而异，并非对每名患者都有效。于是，“个体化治疗”便应运而生。深入了解疾病的发生过程是实施个体化治疗的前提条件。有些基因型反映甚至揭示了发病过程，因此弄清这些基因型是实现上述目标的途径之一，但是这方面的研究目前才刚刚起步。
褪黑素是一种主要由松果体分泌的神经内分泌激素，其分泌是有昼夜节律的。夜幕降临后，视网膜所接受的光刺激减弱，松果体合成褪黑素的酶类活性增强，体内褪黑素的分泌水平也相应增高。因此，对于机体内的众多器官和组织而言，褪黑素就是昼夜或环境光照条件的指示剂。褪黑素作为一个“给时者”，可调节昼夜节律。事实上，昼夜节律在机体正常的代谢调控以及Ⅱ型糖尿病的发展过程中发挥着重要角色，包括影响β细胞的胰岛素分泌等。褪黑素在细胞水平起作用时，需要与1A、1B这两种受体结合（在小鼠体内，对应的受体则为MT1、MT2）。这些受体均主要通过抑制性G蛋白（Gi）通路，干扰cAMP的形成而影响代谢活动。不过，褪黑素也影响着其他通路。褪黑素能影响胰岛素分泌的报道层出不穷，然而至今却仍未能弄清其中的调控机理。或许从第二信使和受体水平出发，基因多效性能解释这个问题。因此，褪黑素能抑制或促进胰岛素分泌的研究均有被报道。
在上述背景下，有趣的是我们与其他学者发现，MTNR1B基因的一个变异体能使血糖升高，并降低口服/静脉葡萄糖耐量实验处理后的β细胞第一时相胰岛素的分泌，导致Ⅱ型糖尿病的发病风险增加。它们之间的关联性随后在不同种族的人群中得到了验证。然而，目前褪黑素信号通路参与Ⅱ型糖尿病发生的分子机制尚不明确。为此，我们使用实验室培养的INS-1 832/13 β细胞、人胰岛，小鼠动物实验以及人体临床研究，结果发现MTNR1B基因rs10830963位点的变异体是一个表达数量性状基因座（eQTL），它上调了人胰岛中MTNR1B` mRNA的表达水平。来自INS-1 832/13 β细胞以及Mt2敲除型（Mt2-/-）小鼠的实验确定了褪黑素信号通路对胰岛素分泌的抑制作用。而人体实验则证实褪黑素处理会抑制所有试验者的胰岛素分泌，不过抑制作用对携带风险基因的试验者而言更为明显。总之，上述研究结果证实了褪黑素信号水平的增强可降低胰岛细胞分泌胰岛素的能力，而这或许将成为Ⅱ型糖尿病的新型遗传标志物。
翻译：许伟凡
审校：冯 薇
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413116301607
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