解析β-羟化酶晶体结构有助于寻找抗阿尔兹海默症和精神分裂症药物
科学家发现多巴胺β-羟化酶可以平衡两个重要的大脑信号分子间活性。
大脑运转依赖一个化学信使系统，如我们熟知的神经递质，可以将大脑的指令从一个细胞传递到另一个细胞。一切正常时，这种信息传播使得大脑可以协调各种功能，从复杂的思考到快速的、本能的反应——当系统不受控制时，严重的疾病或者功能失调就接踵而来了。
丹麦科技大学（D.T.U）和牛津大学的科学家团队首次发现多巴胺β-羟化酶（DBH）的分子结构，这种酶可以控制两种重要的神经递质：多巴胺和去甲肾上腺素之间的转换。明确DBH的晶体结构可以为药物的研发提供理想的靶点。
多巴胺和去甲肾上腺素在行使很多大脑功能方面发挥重要作用，比如学习，记忆，行动，攻击-逃避应答。如果这两种神经递质水平不能平衡（DBH可以调节它们的平衡），通常会出现多种形式的功能失调，包括高血压，充血性心脏衰竭，焦虑，抑郁，创伤后精神紧张性障碍，老年痴呆症、精神分裂症、帕金森氏症，甚至可卡因成瘾。
长期以来，DBH都是生物化学家们关注的焦点，但解析DBH蛋白质的结构十分具有挑战性。D.T.U的化学家Hans Christensen 说“解析DBH特别困难，我们尝试过很多不同的表达系统才获得成功，现在我们有了DBH的晶体结构，也知道为什么这么难了，DBH非常复杂，有不同的亚基，各个部分之间连接非常紧密。”
利用X-射线结晶学技术（一种用来解析蛋白结构的技术），Christensen和他的团队发现DBH含有两个潜在的结合位点：一个是口袋结构，可以绑定其他分子，这是DBH酶类家族共有的结构。不过，完全没有想到DBH还有一个金属离子的结合位点，Christensen说：“我们看到的DBH的结构和我们预期的差异很大。”
事实上，先前关于该结构域已知的就是它能行使催化功能——现在科学家们发现这个结构域可能还有第二个作用，两个铜离子的结合位点离这个位置比预测的要近很多。Christensen说：“这可能是酶的活化形式，如果是这样，就和容易理解酶如何行使催化功能的了，但是这需要更多的研究去证明。”
Mario Amzel，约翰霍普金斯大学生物物理学家（并没有参与此项工作），研究了相关酶类的晶体结构，对这个假设提出一些质疑。他说：“总体而言，我不认为邻近的两个铜离子结合位点会随之靠近”，尽管如此，Amzel还是很看好这项研究。他补充道：“结构解析是重大成就，分子远远比催化位点大很多，我们期待其他部位的分子在参与不同途径调节酶的活性中具有作用。这个活性中心如何被其他部位的分子控制具有非常重要的导向作用，这是这个领域的研究方向。”
了解DBH的作用可以促进药物研究的发展，因为这样就能靶向科学家给出的DBH的两个结合位点。Christensen说：“我们下一步的计划是和生物技术公司合作，设法帮助他们开发新药”。先前的研究显示在很多功能失调的情况下，需要降低DBH的活性，尽管某些功能失调是需要上调DBH的活性。临床上开发的DBH抑制剂主要针对毒瘾，高血压和PTSD——尽管这些抑制剂的靶点都是金属离子结合位点。最新的研究发现有助于更直接地研发新的治疗方法。
翻译：徐颖 审校：董子晨曦
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