指导专家： 南京军区福州总医院肿瘤科主任 欧阳学农

第三军医大学西南医院内分泌代谢病科主任 陈兵/张喻平

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说起二甲双胍，大家一定不会陌生，那可是最经典的降糖药之一，在糖尿病治疗上具有不可替代的作用。它不仅是很多2型糖尿病患者的首选口服降糖药，也是唯一可用于儿童2型糖尿病的口服降糖药……

而且，降糖似乎还不是它能力的全部。

报道显示，二甲双胍对肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等多种癌症具有预防作用，最近，它又被发现对肝癌有预防作用，让人不由产生期待。那么，它在治疗疾病上是否真是十八般武艺样样精通呢？在降糖药榜单上数一数二的它，转战抗癌界是否依然呼风唤雨呢？

黄先生今年53岁，3年前确诊为2型糖尿病，此后便遵医嘱坚持服用二甲双胍，由于用药得当，加上平时饮食、生活都比较注意，血糖一直控制得不错。然而，黄先生日前又被查出患有慢性胃溃疡，且溃疡已经癌变，听到“癌”字，黄先生心头一紧，顿觉愁云笼罩。

担心之余，黄先生想起，自己曾听说过，二甲双胍对胃癌等多种癌症具有防治作用，这让他觉得多了一分希望：自己的糖尿病病情能得到有效控制，离不开二甲双胍的功劳，而且，自己肯定会继续坚持服用此药。那么，二甲双胍在控制血糖的同时，会不会“顺便”就把癌给灭了呢？

他的愿望能实现吗？

降糖大明星

目前，二甲双胍最主要的标签是降糖药，它在降糖上的作用也委实过于重要，所以，在解答黄先生的疑惑前，且把他的问题暂时放一放，看看二甲双胍的强悍实力。

二甲双胍问世于1957年，此后多数时间里，它一直以降糖药身份示人。用于治疗2型糖尿病50多年来，以其出色的降糖效果和心血管保护作用备受推崇，成为各大国际糖尿病治疗指南推荐的2型糖尿病一线和基础治疗用药（口服药）。它疗效可靠、价格低廉、不良反应小，在糖尿病治疗上具有不可替代的作用，是目前使用最广泛的降糖药物之一，是多数2型糖尿病患者（尤其是肥胖的2型糖尿病患者）的首选口服降糖药，也是唯一可用于儿童2型糖尿病的口服降糖药，堪称降糖药中的“大明星”。

糖尿病作为慢性疾病，患者往往需要长期甚至终生服药。二甲双胍降糖机制是通过作用于多个靶位而增强胰岛素的敏感性，抑制肝糖产生和输出，促进外周组织摄取利用葡萄糖，抑制脂肪分解，减轻胰岛素抵抗（胰岛素抵抗通俗地讲就是对胰岛素不敏感）来降低血糖。二甲双胍作用机理不同于其他类型的口服抗血糖药，治疗后胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。二甲双胍具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用，当血糖在正常范围内时并无降糖作用，单纯使用不会引起低血糖反应。在长期的临床研究中还发现，二甲双胍可以减体重、调血脂、降血压、抗动脉粥样硬化、改善血管内皮功能、保护心血管等。

二甲双胍也有一些不良反应，如腹泻、恶心、腹胀、厌食、呕吐等，但发生率非常低，一般也比较短暂，在连续服药期间可自行消除。偶可引起轻度皮疹、乳酸酸中毒，但很少见。二甲双胍可通过乳汁排泌，因此，哺乳期妇女禁用本品；肾功能不全的糖尿病患者禁用二甲双胍，因为此类药物经由肾脏代谢，会加重肾脏负担，并有可能导致人体内乳酸过度蓄积发生“乳酸酸中毒”。

二甲双胍适用于单用饮食和运动治疗血糖控制不佳，且体重指数（BMI）大于35的2型糖尿病患者。可单独用药，也可与磺脲类（如格列美脲）或胰岛素合用，特别适合于胰岛素抵抗、胰岛素或C肽分泌试验高于正常值的患者，可以和抗氧化剂合用。由于不仅不增加体重，还有一定的减肥作用，因此，二甲双胍还可以用于代谢综合征的治疗。

抗癌路漫漫

二甲双胍作为降糖药物已有50多年的历史了，论资历、论能力，都让人叹服。但作为“准抗癌药”，它才刚起步，而且，一切始于意外。

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2005年，苏格兰研究人员意外发现，服用二甲双胍的糖尿病患者，患癌症比例较低。这个话题被第一次提出之后，诸多后续研究报道了相似发现，甚至有报道称其可降低一半癌症风险。加拿大专家还宣称，二甲双胍的抑癌作用可能并不只是针对某一种癌症，它有望成为极具诱惑力的“广谱”癌症化学预防药物。

一直以来，对于2型糖尿病与癌症之间的关系很受重视。研究报道，恶性肿瘤居糖尿病患者死亡率的第二位，成为糖尿病患者的重要致死原因。许多研究表明，在患有2型糖尿病的人群中，胰腺癌、结肠癌、肝癌，以及女性的乳腺癌和子宫内膜癌等恶性肿瘤的发生率较正常人群高。所以，治疗糖尿病的药物是否可减少糖尿病肿瘤的发生成为目前研究的一个热点。

比如前一段时间由胰岛素治疗与糖尿病癌症发生关系的几篇荟萃分析的文献报道引发的讨论。而在近期，又有几篇有关二甲双胍的文献报道，提示二甲双胍可以降低2型糖尿病患者多种肿瘤的发生率，如肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肝癌等，并且其保护作用与服用剂量和用药时间密切相关。虽然这种现象还有待进一步研究来深入证明，但已让人极为兴奋。

有研究者通过一系列体内和体外研究来试图证明二甲双胍此种作用的可能机理，主要包括对细胞周期和分子机制两大方面的研究。初步的研究表明，二甲双胍可通过使细胞周期停滞和通过激活细胞凋亡的信号通路使肿瘤细胞凋亡，确实存在抑制肿瘤发生发展的可能。

细胞暴露于二甲双胍环境下，可以减少细胞突变率，减少DNA损伤的累积，这个发现提供了预防癌症的另外一种机理。因为众所周知，这类突变直接参与癌变发生过程。但是通过抑制突变率来降低癌症风险，一直被认为是不可行的。

目前认为，降低细胞内ATP（三磷酸腺苷，为体内主要能量物质之一）或许是二甲双胍预防癌症的关键之一。首先，二甲双胍不仅可降低血糖水平，还可降低胰岛素水平，从而抑制依赖胰岛素促进其生长的癌细胞的增生；其次，由于细胞内ATP的下降，从而能量不足，使得一些癌症细胞和具有癌变倾向的上皮细胞生长受到抑制；此外，癌症细胞有时存在能量传感能力缺陷，这也使得癌细胞陷入“能量损耗危机”。

二甲双胍在抗癌方面还没得到公认，但不可否认，它的确开辟了癌症预防研究的新方向，有可能应用于治疗或者预防诸如结肠、肺、乳腺或前列腺等部位的癌症。

需要注意的是，二甲双胍“号称”能防的部分癌，本身就与糖尿病有密切关系，如2型糖尿病是肝细胞癌的独立危险因素，而用二甲双胍治疗糖尿病时会发现，患者患肝细胞癌风险明显降低。老鼠实验也发现，二甲双胍可抑制乳腺癌扩散，显著抑制肺癌生长，明显降低口腔肿瘤病变的大小和数量，对鳞状细胞癌发展的抑制作用达到70％～90％。日本一项肠镜实验则发现，患者服用1个月二甲双胍后，结直肠癌的癌前病灶缩小。

糖尿病是诱发胰腺癌的一个重要原因，而研究表明，二甲双胍能显著降低糖尿病患者发生胰腺癌的危险，这一发现将有可能大大影响胰腺癌的发病率。有实验表明，二甲双胍能抑制人胰腺癌细胞株增殖，并且有抑制癌细胞迁移的作用。二甲双胍在体外干预人胰腺癌细胞后，其增殖受到明显抑制，并促进癌细胞的凋亡，且其抑制作用与药物浓度密切相关。此抑癌机制可能与上调细胞凋亡相关基因的表达有关。二甲双胍能够抑制胃癌的机制，与其可抑制癌细胞增殖、迁移，促进凋亡有关，且能显著降低胃癌细胞相关蛋白的表达，其抑制作用亦呈时间、浓度依赖性。结直肠癌是常见的消化道肿瘤，近年来的研究显示，晚期糖基化终产物（AGEs）与恶性肿瘤的发生发展密切相关，可能也是糖尿病患者高发结直肠癌的重要发病机制之一。进一步的研究发现，二甲双胍可以抑制AGEs诱导的促人结肠癌细胞的生长作用。其作用的机制可能与其下调细胞周期调节因子（CyclinD1）的表达，纠正细胞周期紊乱和抑制端粒酶活性作用有关，且其抑癌增殖的作用与二甲双胍呈时间剂量依赖性。

二甲双胍在女性乳腺肿瘤和生殖系统肿瘤方面也同样有着抗癌作用。研究表明，二甲双胍能够抑制雌激素表达状态不同的乳腺癌细胞的增殖，其机制为阻滞癌细胞于细胞周期的G1期，而对癌细胞的凋亡影响不大。在多囊卵巢综合征的子宫内膜癌患者中，应用二甲双胍可使患者血清中子宫内膜癌细胞侵袭能力下降，并能显著降低癌细胞扩散率。

国际上的主流共识认为，糖尿病与癌症之间存在一定关系，且使用胰岛素与癌症之间存在明显的剂量-反应关系，尽管二甲双胍是否降低糖尿病患者患癌症的危险还不能说板上钉钉，但也不是全无可能。如果要用一句话来总结，那就是：不确定，有可能。

犹抱琵琶半遮面

行文至此，关于二甲双胍能否抗癌的结论仍然是“犹抱琵琶半遮面”，黄先生仍然没有看到他希望的肯定答案，但这种“模棱两可”，却是对患者、对大家的负责任。因为，说它肯定能抗癌，支持点只是不多的研究，不够严谨，患者如果相信它的“抗癌”能力而放弃对癌症的常规治疗，很可能耽误病情；而要否定它的抗癌作用，则是过早敲响的“退堂鼓”，既然它可能有抗癌作用，何不更严谨些，继续研究下去呢？

“二甲双胍抗癌”的说法有一定根据，但不能简单地照搬，因为目前的许多研究都是带有不确定性的，并没有哪项实验结果能肯定二甲双胍具有抗癌的绝对功效，吃了它就一定能“包防百癌”。需要强调的是，二甲双胍预防癌症的说法目前至少有一半还只能算猜测，机制目前尚不十分清楚，在防治癌症方面发挥的化学保护机制目前还不明确。

相对传统抗癌药，二甲双胍在经济性、安全性等方面都有很大优势，这也是人们对其抗癌充满企盼的原因之一。不过，糖尿病患者本就常服用二甲双胍，它有抗癌作用，自是锦上添花，即使没有抗癌作用，二甲双胍依然要继续服用。而对于非糖尿病患者，是否可以推广应用二甲双胍来降低癌症风险，则有待于进一步研究。

实验动物≠人

虽然在动物及实验室细胞研究上取得一些进展，但这并不能表明，二甲双胍现在已经可以广泛用于预防或治疗癌症。截至目前的研究，人们并不清楚使用糖尿病治疗的通用剂量时，二甲双胍是否能够在人类组织，比如说乳房或者结肠中累积到足够浓度以发挥作用，就算对某些人有效，但对另外的人也不一定有效，甚至起到反作用。长期临床实践还表明，癌症病灶的完全缓解，有时也并不等于患者有良好的远期疗效。

过去评价抗癌药物的疗效，常常忽略了把患者作为“人”的存在，往往“只问肿瘤大小，不管生死其他”。不过，而今更注重的是药物对患者生活质量、临床症状和生存时间等的有利影响，特别是生存受益是衡量疗效的最重要终点指标。二甲双胍抗癌作用的临床价值，目前还只迈出了万里长征第一步，还得继续走下去。

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常规抗癌，仍要坚持

二甲双胍在糖尿病肿瘤的防治上可能具有令人兴奋的潜力，但其具体的抗肿瘤机制仍处于研究阶段，尚未进入大规模临床试验阶段，其应用于临床上肿瘤的防治仍有一段很长的距离。目前的现实意义是在糖尿病肿瘤防治的研究中，二甲双胍可能是一个前景可期的研究方向，值得研究者们深入探索。

不过，即使将来二甲双胍抗癌得到公认，也并不是要将其他抗癌方法“一棒打死”。癌症很难用单一方法治愈，应提倡“鸡尾酒”理念，根据患者的机体状况，肿瘤部位、侵犯范围和发展趋向，合理地把药物治疗与外科手术、放射治疗、局部高温、局部冷冻、局部化疗、栓塞疗法等相结合，制订个性化综合治疗方案，提高疗效和保持最好的生活质量。

肿瘤仍是难治之症，寻求医生帮助才是最正确的防治癌症渠道。早期发现的肿瘤应尽早设法手术治疗，须放化疗的患者仍应听从医生安排接受治疗。有癌症家族遗传史或高风险的人群，也应该来找医生，进行专业防癌咨询，在肿瘤专科医生那里得到科学、系统的指导，而不是自己支离破碎地到处搜些“最新顶尖药物”胡乱地尝试。