从“科学蠢材”到“诺贝尔奖得主”

——2012年诺贝尔生理学或医学奖得主约翰.格登的成长之路

 文  云红

2012年10月8日，举世瞩目的2012年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。因在细胞核重编程研究领域作出重大贡献，英国剑桥大学格登研究所所长约翰.格登(John Gurdon)和日本京都大学教授山中伸弥(Shinya Yamanaka)共同分享了这一奖项。

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爱好生物，中学成绩倒数第一

1933年10月2日，约翰.格登出生在英国汉普郡迪本霍尔小镇的一个富裕家庭。少年时代，格登被自然界的各种生物深深吸引，甚至在学校养过上千只毛毛虫。尽管格登喜爱生物，但他的生物科成绩却十分糟糕。15岁时，格登在英国著名的贵族学校伊顿公学求学。当时，在250名中学生中，格登的生物科成绩排在最后一名。其他理科成绩排名，也非常靠后。为此，格登被同学讥笑为“科学蠢材”。

虽然理科成绩差，但格登对生物的热爱从来没有减少过，并立志成为一名生物学家。他的这一志向，被认为是痴人说梦。在1949年的学校成绩报告单中，一名生物老师如是评价格登：我相信格登有当科学家的想法。但是，以他目前的学业表现，这个想法非常荒谬。他连起码的生物学原理都没有搞明白，根本不可能成为专家。对于他个人以及培养他的老师来说，完全是浪费时间。

据格登回忆，这名老师名叫加德姆，其实并不是一名真正的老师，而是一个博物馆馆长，被校方雇用用来教那些成绩最差的学生。当年伊顿公学的这张成绩单，被格登装进相框里，如今还放在他任职的剑桥大学格登研究所的办公桌上。格登说：“这张成绩单是我唯一装在框内摆放起来的东西。每当遇到什么麻烦，比如实验无法进行下去时，我都会看看这份评价，来提醒自己要努力坚持，不然真的就被以前老师说中了。”

歪打正着，报考文科却被理科录取

中学毕业后，格登的父亲看儿子成绩如此糟糕，认定格登不是学习深造的材料，建议他参军到军队或在金融部门谋求一份职业。但当时金融部门的工作不太稳定，而因为身体上的原因军队又拒绝了格登的参军申请。实际上，格登当时是一位很不错的壁球选手，身体相当健康。遗憾地是，家庭医生将格登的一点感冒诊断为支气管炎，认为格登不适合军旅生涯。格登至今还庆幸自己没有参军，不然不会走向科学研究之路。可以这样说，是家庭医生的误诊，成就了今日的诺贝尔奖得主。在参军、求职和追求科学家之梦被认为不可能之后，格登转向研读英国古典文学，并申请进入牛津大学基督学院就读古典文学专业。然而意想不到是，他却被牛津大学生物系的动物学专业录取。格登一直不明白，自己明明申请的是古典文学专业，为什么会被动物学专业录取。原来，当时牛津大学的招生老师犯了一个严重错误，导致理科专业缺少了30个名额。因此，他们不得不从其他专业的申请者中寻找合适人选，而格登恰巧被选中。也许是歪打正着吧，招生老师的一个严重错误，成就了今日的诺贝尔奖得主。

格登进入牛津大学的生物系，由于在生物学方面知识的不足，他的父母不得不支付了一年的额外学费，以弥补这些缺陷。对生物学的学习，使格登对昆虫学产生了浓厚兴趣。毕业时，他打算申请昆虫学博士。然而，这次又没有达成所愿。最后，格登只得跟随迈克尔.菲施贝格（Michael Fischberg）教授研究胚胎学。在菲施贝格建议下．格登决定研究两栖动物的核移植，并选择非洲爪蟾（Xenopuslaevis）作为实验材料。

1958年，在牛津大学完成博士学位时，格登从非洲爪蟾蝌蚪的体细胞中提取出完整的细胞核，成功克隆出了一只爪蟾，一举成名，他被称为“克隆教父”。他的实验吸引了各大科研机构的目光，其用于细胞核移植的工具及方法直到今天仍被广泛使用。

1960年，格登在牛津大学获得博士学位。此后，导师菲施贝格建议他去一个完全不同的研究领域，菲施贝格恰巧认识加州理工学院的乔治·比德尔（George Beadle），比德尔是生命科学领域研究热门之一——噬菌体遗传学的先驱。通过这种关系，格登在美国加州理工大学获得一个博士后位置。然而，格登在噬菌体研究方面并不顺利，根本无法处理实验中出现的问题。在经历了一年的尝试后，格登终于放弃了噬菌体研究，重新回到胚胎学领域。尽管如此，格登仍然认为自己在加州理工学院接受的一年教育非常重要，可以通过一些不同的研究方向拓宽思路。

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潜心研究，发现细胞的特化机能可以逆转

1962年，格登的导师菲施贝格接受了日内瓦的一个教授职位。从而在牛津大学留下了一个空缺，系主任决定将这个位置提供给他。于是，格登从美国回到了英国，继续核移植的研究。

在格登之前，生物学家们都知道，哺乳动物都是由受精卵发育而来，在受孕之后的最初几天，组成胚胎的都是未成熟的细胞。这些细胞每一个都可以发育成成熟有机体中所有细胞类型的细胞。这种未成熟的细胞被称为“多能干细胞”。随着胚胎的发育，多能干细胞进一步形成神经细胞、肌肉细胞、肝脏细胞以及其他所有种类的细胞，这些细胞经过分化后，开始在机体内承担起特殊的机能。很长的一段时间里，人们普遍认为这一过程是单向的、不可逆的。换就话说，成熟之后的细胞，是不可能再回到未成熟、多能性的状态。

但格登却提出了自己的看法，他假设：这些细胞的基因组仍然包含着驱动它发育成机体所有不同类型的细胞所需的信息。1962年，格登在一项被诺奖评审委员会称之为“经典”的实验中，以美洲爪蟾的卵细胞为实验对象,取出卵细胞内一个不成熟的细胞核,以一个成熟的特化肠细胞所含细胞核取代,而改性后的卵细胞最终得以发育成为一个正常蝌蚪。这一实验，首次证实了已分化细胞可通核移植技术将其重新转化为具有多能性的细胞。1962年,格登在英国《胚胎学与实验形态学杂志》以“细胞的特化机能可以逆转”为题报告了这一实验。

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格登的实验最终取得成功还得益于实验室的2个先天优势：一是实验室拥有可有效去除细胞核的紫外显微镜；二是菲施贝格的另一个学生已发现了可作为爪蟾遗传标记物的基因突变，这将很容易区别发育后代细胞核来自供体还是自身细胞核去除不彻底引起。基于这２个原因，接下来的实验格登选择肠上皮细胞作为核移植实验的供体。格登从带有遗传标记物的非洲爪蟾肠上皮细胞中取出细胞核，然后移植到正常爪蟾的去核卵细胞中，在随后发育的胚胎中鉴定出了遗传标记物，一方面证明了核移植的成功，另一方面也证实了已分化的肠上皮细胞核仍有指导胚胎发育的能力，并没有发生遗传物质不可逆的改变。这一里程碑式的重大发现曾经遭到许多人的怀疑，不少科学家认为这完全不可能。但在重复实验的验证下，该结果最终被接受并引发了密集的研究，最终导致了哺乳动物的克隆。

1966年，格登的核移植实验又往前迈出了坚实的一步。他从蝌蚪肠细胞核进行核移植后，获得了完全发育成熟且可繁殖后代的爪蟾。这些细胞核可产生健康动物且可产生后代的结果证明：完全分化的细胞核拥有真正意义上的全能性，可指导所有类型细胞的形成。此后的1997年，苏格兰罗斯林研究所的科研人员伊恩·维尔穆特（1an Wilmut）和基思·坎贝尔（KeithCampbell) ，通过类似的体细胞核转移技术，成功克隆出“多莉”（Dolly）羊，且“多莉”也顺利产下了后代。从而证明成年体细胞也拥有全能性，并印证了格登的发现。

1971年，格登转往牛津大学的最大对手剑桥大学。当年，剑桥大学医学研究理事会为格登及同事，在分子生物学实验室提供了一层楼进行分子胚胎学的研究，此时格登担任研究教授。1983年，格登进入剑桥大学动物系，担任细胞生物学讲座教授和细胞生物学部的主任。1989年。格登进入剑桥大学很有名望的韦尔科姆细胞生物学和癌症研究所（Wellcome/CRC），并一直担任主席至2001年。2004年，剑桥大学为纪念格登的贡献，将格登所在的研究所改名为格登研究所。

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老当益壮，79岁高龄仍坚持全职工作

从20 世纪70 年代开始，格登主要研究分子生物学的机制和细胞核重编程的机制，格登对分子胚胎学领域的贡献几乎跨越了半个世纪，为推动该领域的发展做出了许多奠基性贡献，这些贡献覆盖了该领域许多激动人心的重大进展，因此被誉为“动物细胞核移植和克隆研究领域的先驱”。

格登是一个非常亲和、朴实的人，像他这样的著名科学家，通常到了这个年纪和阶段，精力会更多放在教学和著书上，很少有人还会亲自动手做实验。而79岁高龄的格登教授，时至今日仍经常在实验室里工作很长时间。格登曾经每天早上开着破车送实验样本给学生做实验。每周五在做完实验以后，他会和学生们一起喝啤酒。在被通知获得诺贝尔奖时，他还在实验室工作。一名英国记者曾试图联系格登进行连线采访，但格登的实验室答复称：“格登正在工作，请不要打扰他。”

格登介绍说，自己最先得知获得诺贝尔奖的消息还是来自一家意大利媒体打来的电话，当时是8日早晨7时30分左右，他身在实验室，电话另一头要他谈谈自己的反应。不过，格登认为他们的消息并不一定准确。一个小时以后，格登接到了来自瑞典文学院的电话，告诉他获得了诺贝尔医学奖。一开始，格登依然怀疑是朋友或同事故意假装瑞典口音跟他开玩笑，直到最后才确认获奖的消息。

格登将和另一名获奖者日本人山中伸弥平分800万瑞典克朗(约合114万美元)奖金。对于这笔奖金，格登表示自己可能将奖金拨给他此前设立的一个基金，用于资助一些攻读博士学位的学生。