线粒体相关肝病分遗传原发性和后天继发性两类，是急性肝功能衰竭的最重要原因，至今没有有效的治疗方法。其中，Alpers-Huttenlocher综合征是线粒体特异性DNA聚合酶POLG突变导致的一种严重的遗传性神经代谢疾病，临床常有难治性癫痫等神经疾病症状。丙戊酸是一种广谱抗癫痫的药物，它对治疗癫痫具有良好的效果。但使用丙戊酸对Alpers-Huttenlocher综合征病人进行治疗时，经常会导致病人急性肝衰竭（约1/3的病人服用丙戊酸3个月发生肝衰竭），造成这一临床现象的机制一直未阐明。
刘兴国研究组将iPS技术应用到Alpers-Huttenlocher综合征中，首次实现该病成纤维细胞的重编程，获得了诱导多能干细胞，并进一步分化为肝样细胞。研究人员通过分析肝样细胞的表型和线粒体形态以及功能的变化，发现病人特异来源的肝细胞线粒体存在形态、能量合成、线粒体DNA含量的缺陷，与正常人来源的肝样细胞进行比较，使用丙戊酸处理后，更容易发生凋亡。研究员进一步研究发现，这种凋亡的敏感性是与线粒体通透性孔道mPTP相关，病人细胞mPTP的异常开放频率导致了“超氧炫”现象的发生，并且使用mPTP特异性抑制剂可以减少因丙戊酸导致病人细胞的凋亡。
该研究在细胞水平阐明了丙戊酸诱发Alpers-Huttenlocher综合症肝毒性的机理，也为解决这一临床难题提供了靶点和候选药物筛选策略。此外，该研究首次将iPS技术应用到遗传特异的临床药物毒性中，是这类临床问题的成功范例。该研究得到了中科院、科技部、国家自然科学基金、广东省及广州市的经费支持。
基于诱导多能干细胞的Alpers-Huttenlocher 综合征（AHS）丙戊酸肝毒性机理研究
Alpers-Huttenlocher 综合征（AHS）丙戊酸肝毒性的线粒体机理
新闻来源：http://www.cas.cn/syky/201501/t20150129_4306723.shtml
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