Bcr-Abl小分子抑制剂Imatinib在临床治疗慢粒性白血病（CML）等疾病方面已获得巨大成功。但由Bcr-Abl突变诱发的临床耐药已成为当今肿瘤医学的重要问题。二代药物Nilotinib和Dasatinib仅能克服部分基因突变引起的耐药，而对Bcr-AblT315I这一发生率最高的耐药突变无效。2012年12月，克服Bcr-AblT315I耐药的ponatinib才刚被美国FDA批准上市，但其对Bcr-Abl E255K/V等P-Loop区突变等效果不佳。
中科院广州生物医药与健康研究院丁克博士带领团队经过近4年的技术攻关，成功设计和合成了芳基炔类和三氮唑苯甲酰胺两类Bcr-Abl小分子抑制剂。化合物在多种激酶、细胞和动物模型中可有效克服Bcr-AblT315I突变诱发的耐药问题。其中，化合物GZD824可以以pM的IC50值抑制Bcr-AblWT及Bcr-AblT315I等耐药突变体的激酶活性（分别为0.34和0.68 nM），并对P-loop区突变(E255K/V)等有效。化合物在多种细胞和动物模型中表现出优异抗肿瘤活性（针对K562，Ku812等CML肿瘤细胞的IC50为0.2~10 nM；针对携带Bcr-AblT315I 突变体的Ba/F3细胞的IC50约为7 nM；在1.0-20.0 mg/kg/day 的口服剂量下完全抑制肿瘤生长）和较好的安全性指标及优异的药代动力学性质（大鼠口服生物利用度约为48.7%；体内半衰期T1/2约为8-10小时）。目前，GZD824已被确定为候选药物，正在进行规范的临床前评价。以该项目为基础，研究团队还获得2011年“第四届中国科学院青年创业大赛”金奖。
该项研究获得国家新药创制重大专项、广东省新药创制重大专项、广州市重大专项以及中科院交叉团队项目等资助。部分结果已在药物化学期刊J. Med. Chem. 发表[J. Med. Chem. 2013, 56(3), 879-894；J. Med. Chem. 2012, 55 (22), 10033-10046]。
新闻来源：http://www.cas.cn/ky/kyjz/201303/t20130321_3802529.shtml
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