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在非手术治疗白内障方面,含甾醇的眼药水

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在早期测试中,一种被称为甾醇的化合物可提高晶状体透明度

一种可以结合,重新溶解眼睛中错误折叠的蛋白质的分子被美国研究者所发现。这种甾醇分子展现了非手术治疗白内障的潜力——包含这种物质的眼药水部分逆转了小白鼠的白内障,并使离体的人类晶状体恢复了部分透明度。


目前,患了白内障的病人必须通过手术来恢复视力。这在发达地区是一个相对直接的办法,而该项目的领导者,加州大学旧金山分校(University of California at San Francisco)的Jason Gestwicki说,“目前世界上大概有1亿白内障患者因为无法接受手术治疗而成为盲人。能够长期保证效果,只需要最少的训练的局部治疗方法正是我们所 需要的。”


白内障是由眼球内晶状体中损伤的晶状体蛋白引起的。这些蛋白质最初是可溶解的、透明的,但它们并不会被替换,并随着时间推移发生了错误的折叠,从而形成了 非常稳定的不透明、不可溶解的块状物。“如果我们可以找到一种能够与可溶的、自然折叠的晶状体蛋白相结合的小分子,那么该结合反应的自由能使得这种状态更 稳定……那我们就基本上可以逆转晶状体蛋白的老化过程。”Gestwicki解释道。

热筛选
但目前为止,含有这种目标蛋白质的药物依旧很难筛选。“晶状体蛋白只有酶的结构,没有酶的功能,所以所有经典的寻找这种分子的方法都没有起 效,”Gestwicki说。为了克服这个困难,Gestwicki团队发展了一种新的高产量的筛选技术,这种技术测量了不同分子对误折叠形态的α和β晶 状体蛋白的熔点的影响。由于误折叠形态是更加耐热的,熔点降低就意味着晶状体已经转变为初始形态。


这种筛选方法找到了很多可以降低晶状体熔点的分子——主要是甾醇。5-胆甾烯-3b,25-二醇是其中最有潜力的,熔点降低达2℃。包括NMR实验在内的 进一步测试,说明这种分子把α和β晶状体蛋白连接在一起,形成二聚物。研究团队猜测,这可能稳定了晶状体蛋白,而且不仅阻止了误折叠的、不溶解的状态的形 成,而且确实逆转了这个过程。


该团队在离体的有白内障的人类晶状体和通过改造基因而患上白内障的活体小白鼠上测试含有甾醇的眼药水。“我们在晶状体透明度和蛋白溶解性上确实看到了很有 希望的进展……虽然还不是彻底的逆转,”Gestwicki说。大部分小白鼠,比如说,通过LOCS III系统测定的白内障程度,根据晶状体的浑浊度分为一到五级,在两周一个周期内使用六次眼药水,就可以使浑浊度降低至少一个等级。目前仍然无法衡量其对 视力的影响,Gestwicki说,因为小白鼠主要依靠嗅觉来“看”这个世界——下一步要在动物身上做更多的实验,比如说在狗身上,来更好地了解这种眼药 水对视力的改善情况。

早期
“这些是早期的研究,而且还有很多工作要做。但是看看这个方向,5年或者10年后,你也许能开发出一种能够延缓进程,甚至逆转早期的老年性白内障的药 剂。”来自美国国立卫生研究院(the US Institutes of Health),研究眼疾遗传学的J Fielding Hejtmancik说。“他们已经完成了一些很不错的工作,并说明了他们的活性物质既可以阻止蛋白质变性,也可以溶解淀粉型的纤维。”但是,他不相信甾 醇可以逆转非常晚期的白内障。“我怀疑的是,使用这些药剂逆转早期的聚合也许是可行的,那时基本上只是蛋白质聚合。如果你好几年都坐视不管,它们会形成共 价交联,然后你就无法溶解它们了。”


Gestwicki和同事们成立了一间衍生公司用以发展他们的技术,有希望在几年内找到一种对大型哺乳动物有效的方法。


Hejtmancik说,如果他们可以证明他们的化合物有效,开发一种有治疗效果的眼药水的前景看起来很好。“这些甾醇可能是相对便宜的,而且很可能是无毒的,”他说,“但是这些研究者并不是唯一的——这是一个竞争日益激烈的领域。”

本文由化学世界授权转载,首次发表于2015年11月6号。

翻译/陈璟仪
审校/张哲


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