癌症的免疫治疗 

科学家们试图弄清为何一些患者可以痊愈，另一些则不能

在过去的几十年里，人为地提高 机体对抗肿瘤的免疫反应成为癌症治疗中最令人振奋的突破。但在纽约市最近的一次科学会议上，随着满满的议程逐一明确，在人们可以在抗癌之战中宣告胜利之 前，很多问题尚待解答。其中：什么是推动免疫系统运转的最佳方法？免疫治疗对各种癌症患者都起作用还是只针对少数幸运者？有没有一种方法使得治疗危险性更 小且费用更低廉？

在9月16至19日召开的第一届国际肿瘤免疫治疗大会上，许多报告相继涌现。一位接一位的发言者开始他们的报告，揭露了从制药巨头到自己的初创企业的多类公司的财务关系。观众则主要包括科学家和医生。不过，举目一望1400位参与者中，除了记者通常会一知半解，其余则是众多行业侦探以及财务人员，他们设法搜集下一个大的投资机会或者合资项目的可能性。

Jill O'Donnell-Tormey是癌症研究所的首席执行官，她宣称2015年 “是癌症免疫治疗真正特殊的年份”。美国食品和药物管理局批准了两个新的免疫治疗药物，她指出，“超过一半的当前癌症的临床试验包括了某种形式的免疫治 疗，”一些团队正在研究可能的组合治疗，同时全球的肿瘤学家意识到“癌症中存在一个转变。”然而同这些进展一样令人兴奋的是，她继续说，从能够理解并广泛 使用它们的角度来讲，“我们知道，我们只是刚刚开始”。

真实情况

关于研究癌症免疫治疗的研究人员你需要首先了解的是他们每个人都似乎有几个效果出奇好的病人。美国国家癌症研究所的Steven Rosenberg毫无疑问拿下了这类奖项。1984年，他治疗一位患有转移性黑色素瘤（一种恶性皮肤癌，十年之后存活率低于10%）的女性患者，名叫 Linda Taylor。Taylor是第81位接受衰弱治疗的患者，却是第一个具有成功疗效的人。短短几个月内她的肿瘤就消失了，到今天为止她依然健康地活着。会议主讲人Rosenberg在报告中提到，他的最新方案并不难，让20%的患者经历“一个完整而持久的缓解。”这关乎许多现在正在研究的免疫疗法。

第 二件你需要知道的事情是，多数情况下机体努力工作以抑制其免疫反应总是有原因的。免疫系统在其军火库中潜藏了如此强大的武器，它可以很快地杀掉你，比任何 身体不适的时候都快。然而医生所做的让机体准备好免疫治疗的行为则同化疗和放疗一样有害。（事实上，出于更复杂的原因，一些免疫疗法第一步则需要一定剂量 的化疗或放疗。）正如Rosenberg所说的，“我们已经取得了一些治疗相关的死亡。在这一领域中以及我们自己的经验中都是真实的。”

考 虑到这些发人深省的警告，但在癌症研究人员中不断增长的乐观情绪是没有弄错的。他们开始弄清什么时候踩刹车使机体的免疫反应停止更重要，什么时候需要踩油 门使反应进入高档，以及他们何时可以安全地做到以上两点。随着研究者对不同的治疗和剂量进行组合研究，他们可以看到反应速率上的改善，并且相信他们针对最 严重的副作用获得更好的处理方法。

冷热肿瘤

研究人员已经开发出多种不同的方法来调整患者的免疫系统，使其能够更为有效地识别并攻击有害肿瘤。一些治疗方法利用所谓的单克隆抗体，干扰癌症细胞欺骗免疫系统无视它们的能力。这些疗法被称为检查点封锁，至今似乎最适合于黑色素瘤和吸烟导致的肺癌。

对于这种观察到的现象有可信的生物学原因。黑色素瘤和吸烟者的肺癌都是由于暴露环境而发生的，前者由于阳光中的紫外线，后者则是由于烟草烟雾中的致癌物。其结果是，受损细胞中的DNA发生大量突变。这些突变反过来导致许多异常蛋白的产生，其通常被免疫系统识别为潜在危险物，并且任何含有这些蛋白的细胞会迅速被标记破坏。

研究人员将这些恶性肿瘤称为“热”肿瘤，因为它们会产生很多免疫系统可能注意到的异常蛋白。这些蛋白需要很长的时间来弄清楚如何从免疫系统中逃逸以保护自己，这也是黑色素瘤和肺癌通常需要几十年增长得足够大才威胁到人的生命的部分原因。

在这些情况下，免疫系统已经派遣了大量的免疫细胞到肿瘤处；无论它们何时到达，癌症只是设法破坏防守。检查点封锁则唤醒那些已经发现进入肿瘤内部路径的免疫细胞，从而开始杀死附近和其他可以在机体发现的恶性肿瘤细胞。

有 趣的是，结合检查点封锁药物对黑色素瘤患者的极端副作用影响比肺癌患者的小。“这真的是最近才意识到的事情，大约是过去的两年里，” 纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心的肿瘤学家Jedd Wolchok说。“同样药物，相同的剂量，对于患有不同癌症的患者可能具有不同的耐受性。对于肺癌患者我们可能不得不使用小剂量的药物。【免疫疗法】并 非一刀切。”

无论如何，许多类型的癌症（如前列腺癌，卵巢癌和胰腺 癌）都只是由少数基因突变引起的。他们并不会产生大量的缺陷蛋白，以引起免疫系统的应答。其结果是，这些肿瘤通常不会被大量处于睡眠态等待被重新唤醒的免 疫细胞充斥；因此，检查点封锁一般不会对他们起作用。用癌症免疫学家的话说，他们是“冷”肿瘤。

然 而，一些研究人员在努力报告，将这种冷肿瘤转化为热肿瘤，因此他们随后可能利用免疫疗法靶向这些肿瘤。比如说，德克萨斯大学安德森癌症中心的免疫学家 Padmanee Sharma就描述了这样一项研究，手术前对明显患有恶性前列腺癌的男性患者进行激素治疗，从而在肿瘤去除前首先杀死一部分癌细胞。一旦这些细胞死亡，那 些通常在其内部发现的各种蛋白和其他化合物会释放到体内。用这种方式，免疫系统开始关注这些细胞并运送免疫细胞以清除手术后仍然遗留在体内其他地方的微量 肿瘤，这就变得容易得多。不幸的是，Sharma 告诉观众，他们随后的增强免疫力药物的应答效应很短暂。不过，她和她的同事们正在寻求一些不同的方法以延长药物的药效时间。

找到合适的平衡点

的确，在这场会议上，杀死所有的肿瘤癌细胞来使免疫系统运行，这一观点引发了很多人的兴趣。肿瘤免疫公司Genentech的副总裁Ira Mellman大声质问，“化疗是否可能在一定程度上就是免疫疗法”。通过杀死一些细胞，可以使免疫系统更好地应对后期的治疗。在某些情况下，癌蛋白的释放启动了免疫应答。另一些情况中，化疗药物，如吉西他滨，实际上通过暂时消除那些正常作用是促进免疫系统运行的细胞来停止免疫系统工作。

斯坦福大学的肿瘤学家Ron Levy已经进一步提出了他的观点，他在患有非霍奇金淋巴癌的15例 病人中通过低剂量的放射治疗杀死了一些恶性肿瘤细胞，这些患者带有一些明显的肿瘤。然后他将实验性的免疫刺激性化合物直接注射到每个病人的单个转移灶中。 通过这种方法，他发现它可以降低触发反应所需的用药量。作用于单个肿瘤足以触发一个一般的免疫反应，并不需要用太多的药物试图触发机体的所有肿瘤。

在Levy的研究中多数患者表现出某种反应；在一些人中，甚至尚未处理的肿瘤都开始萎缩。一般来说，要历时半年到两年的时间看到这样的变化。一个38岁的男性患者经过一个完整的应答，这意味着整个机体的所有可观察的癌症特征都消失了，这样的结果需要持续一年多。（“一次完整的应答”并不一定等同于治愈，因为未检测到的一些肿瘤可能仍然在身体某处潜伏。）“我们正在努力使这种反应更普遍也更持久，” Levy说。他的下一步就是尝试将这种刺激免疫系统的方法与可以防止肿瘤将免疫系统关闭的单克隆抗体（考虑通常剂量的1/20）结合起来。“我们希望通过局部效应和有效剂量的降低来消除毒性，”他告诉与会者。尽管Levy已经开始用这种新的组合方式治疗一些人，但他还未准备好去分享结果。

研究人员在会议上还提出了其他几个有前景的免疫治疗，但不提到所谓的CAR T细胞也就没法完成综合讨论，在过去的18个月中许多这样的T细胞已经被FDA批准用作罕见疾病的药物或“突破状态”。

CAR T细胞是已经利用基因工程改造过的免疫细胞，它可以以一种比正常免疫细胞更强大的方式靶向肿瘤。迄今为止，在纪念斯隆-凯特林癌症中心，Fred Hutchinson癌症研究中心核宾夕法尼亚大学医学院所进行的临床试验均表明，在一些血液和淋巴系统中的晚期癌症中有大约90%的缓解率（再次强调，并不一定等同于治愈，但仍然令人震惊）。

“至少有300多种癌症，它们各自有不同的问题，”宾夕法尼亚大学的Carl June说。但是，他补充说，“我认为我们有足够的工具来绘制一个过程。”敬请关注。

*四个专业性协会联合举办了这场会议：癌症研究所，癌症免疫治疗协会（CIMT），欧洲肿瘤免疫学院和美国癌症研究协会。

翻译：刘晓丹    审稿：董子晨曦