2016年6月21日
Jocelyn Kaiser
基因组编辑方法CRISPR将首次在临床试验中接受测试
iStockphoto
近日，一项应用当下炙手可热的人类的基因编辑工具CRISPR的癌症研究通过了一项关键性安全审查。在这项临床试验提案中，研究人员将使用CRISPR方法对免疫细胞进行设计改造，以期对抗癌症。这一提案获得了美国国立卫生研究院重组DNA顾问委员会（RDA）的批准，该专家组长年对美国政府及其他机构资助的基因疗法试验进行安全和伦理审查。
尽管已有其它基因编辑方式应用于人类疾病的治疗，但CRISPR试验可以一次性修饰3个基因，这在以前是难以做到的，可谓开天辟地。这项研究首先发布在麻省理工（MIT）的《技术评论》 （Technology Review）上，之所以如此引人注目，也因为科技企业家Sean Parker的癌症免疫疗法Parker研究所将花费2500万美元予以资助。
“这是一个重要的新途径，我们将从中大有所获。这种方法有希望为新疗法奠定基础。”华盛顿乔治城大学的临床肿瘤学家Michael Atkins说，他是RAC审查该项目的3位成员之一。
这份报批的CRISPR试验建立在宾夕法尼亚大学（Carl June）的Carl June等人的前期工作基础之上，对癌症患者的自身免疫细胞，尤其是T细胞进行基因修饰，进而治疗白血病及其它癌症。宾夕法尼亚大学带领的团队希望从患者体内分离出T细胞，然后利用一种无害的病毒刺激T细胞产生NY-ESO-1抗原（一种在大多数健康细胞不表达，但在特定肿瘤组织中表达）的受体。再把修饰后T细胞回输入患者体内，如果一切顺利，回输的T细胞将攻击患者体内表达NY-ESO-1抗原的肿瘤组织。宾夕法尼亚大学研究团队已经利用多例骨髓瘤病例对上述流程进行了小规模的临床试验。尽管大多数患者的肿瘤在初期出现了萎缩，但回输的T细胞随时间推移最终效能下降并停止了增殖。为了促使改造后的T细胞在体内保持保持效用，宾夕法尼亚大学的研究人员希望借助CRISPR技术破坏编码PD-1分子的基因。PD-1分子表达于T细胞的表面，在细胞产生免疫应答后可抑制其活性。但肿瘤细胞可以自行控制PD-1开关，从而躲避T细胞的攻击。（阻断PD-1的药物可消除这一免疫抑制现象，是一种颇具前途的癌症免疫疗法。）
June的团队还希望敲除编码NY-ESO-1抗原和PD-1分子的基因，这两种分子组成了T细胞表面的主要受体。这样一来，经改造的NS-ESO-1抗原受体效价会更高。为了实现上述目的，研究人员向T细胞中导入向导RNA（guide RNA），这种RNA可以引导DNA剪辑酶Cas9切除基因组的某一片段。
这项试验将持续2年，对来自宾夕法尼亚州Parker研究所、旧金山加利福尼亚大学及休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心的18名骨髓瘤、肉瘤或黑素瘤患者进行治疗，这些患者对现有疗法已不再产生应答。June向RAC指出，他的团队已经进行了基因编辑的实验。他们用了一种特殊的叫作锌指核酸酶的技术，来破坏T细胞中被HIV用以侵入细胞的基因。在一个小型试验中，这一策略似乎是安全的，并且已经展现了其有益于HIV患者的前景。这些数据表明，在人类身上使用CRISPR基因编辑方法应该是安全的，June说。
为了证实这一点，参与CRISPR试验的研究人员将寻找对细菌来源的Cas9酶产生免疫反应的迹象。他们还会寻找Cas9酶发生剪切错误的证据，这样的错误有可能会产生或启动一个癌基因。宾夕法尼亚大学研究团队在最近的一次预试验中，利用CRISPR技术编辑了来自健康捐赠者的T细胞。他们检查了148个他们认为最易被Cas9酶错误剪接的基因，只有1个基因所在的位置不会发生有害突变。在CRISPR试验中，研究人员还将进行多种测试，密切留意经修饰的T细胞的增殖是否会不受控制。由于他们在编辑3个基因，一位RAC工作人员还强调，该研究团队还应该注意染色体上的易位突变。
RAC成员们关心的另一个问题是，June的身份是该试验的科学顾问，而不是治疗患者的医生，他和宾夕法尼亚大学间存在经济利益联系。（June在将改造T细胞用于癌症治疗方面拥有专利，并且已经建议一些公司开发这些疗法。）专家组的一些成员提出，他们对这样的问题尤其敏感，因为1999年，青年人Jessie Gelsinger死于宾夕法尼亚大学的一项基因疗法临床试验，使得该领域的研究停滞了数年。“就这一点而言，宾夕法尼亚大学的确有一段臭名昭著的历史。”芝加哥大学生物医药伦理学家、RAC成员Lainie Ross说。
然而，专家组的其他成员指出，宾夕法尼亚大学还是可以采取多种措施缓和这种利益冲突，例如将June从特定任务中撤换出来。RAC得出的结论是，宾夕法尼亚大学自身应该作出决定，这项实验是否能够直接对患者进行治疗，还是仅仅为其它试验点提供改造的T细胞。最终，RAC全体成员（一人缺席）一致投票通过了该试验。
尽管获得RAC的认可是一个很大的进步，研究人员们还必须立即寻求他们自己的研究所的伦理委员会和美国食品药品管理局的批准。其它机构很可能也紧随其后了。许多人想到，马萨诸塞州坎布里奇市——基础生物技术公司Editas Medicine会实施第一例CRISPR临床试验，他们已经发布计划，宣布要在2017年，利用CRISPR技术治疗一种遗传性的眼部疾病，但RAC还未审核过该公司的提案。
翻译：谢梦莹
审稿：董子晨曦
原文：http://www.sciencemag.org/news/2016/06/human-crispr-trial-proposed
留言