SARS-CoV-2的刺突蛋白被聚糖（深蓝色)密集覆盖 图片来源：ACS Cent. Sci.
在SARS-CoV-2引起的全球COVID-19大流行8个多月后，世界各地的研究人员通过使用一种叫做冷冻电子显微镜(CryoEM)的技术，生成了刺突蛋白的多序列图像。 但CryoEM的局限性之一是它不能处理非常灵活的蛋白质片段，例如覆盖在病毒外表面的聚糖，包括覆盖在刺突蛋白表面的聚糖。 聚糖“就像树枝上悬挂的小叶子，它们是蛋白质的残留物”，Amaro解释说，利用CryoEM可以看到附着在刺突蛋白上的树枝的位置，以及大部分的分支，但叶片本身是无法通过CryoEM看见的。
为了更好地可视化聚糖，Amaro和她的同事们使用了一种计算技术，将多个现有的CryoEM刺突蛋白模型与生化分析结合起来，这些分析表明聚糖存在的类型以及它们可能存在的蛋白质的位置。从所有这些信息，他们制作了一个关于蛋白质中所有原子“随时间扭动和摆动”的动画，她解释。
他们观察到两条关于聚糖的重要信息：它们的数量异常多，其中有两个特定聚糖的行为似乎起着特殊的作用。为了感染细胞，刺突蛋白必须首先经历一系列的构象变化。具体来说，它的受体结合域——矛状的区域，靠近刺突的末端——必须将自身抬高到宿主细胞受体，以建立联系。这两个聚糖似乎在这个结构域下收缩了起来，以帮助刺突蛋白受体结合域提升到宿主细胞受体，实现感染细胞的目的。
对Sars-CoV-2刺突蛋白的分子模拟揭示了两个关键聚糖（深蓝色和绿色)如何定向控制自身，以便将刺突蛋白受体结合域(绿松石）向上推至宿主细胞受体，实现感染细胞的目的。 视频来源：Lorenzo Casalino, Amaro Lab, UCSD
为了确定聚糖是否确实具有完成这项任务的功能，他们与奥斯汀德克萨斯大学的杰森·麦克·莱伦团队合作进行测试，该团队是首个在2月使用cryoEM确定了SARS-CoV-2刺突蛋白结构的团队。麦克·莱伦和他的同事通过突变附着在刺突蛋白上的氨基酸来删除这两种聚糖。实验室测试表明，与未突变的刺突蛋白相比，突变蛋白在与宿主细胞受体相互作用时效率有所降低，大约每删除一个聚糖效率下降一半。
众所周知，聚糖具有保护或伪装免疫系统中蛋白质，以及帮助蛋白质折叠的作用，Amaro解释说。但这项研究是首个表明聚糖可以直接改变蛋白质的构象动力学的研究。Amaro说，这一发现有可能推动开发针对聚糖作用途径的治疗方法。
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纽约大学的化学家和计算科学家Tamar Schlick说，这项工作提供了“一种游离力、全原子模型构型和分子动力学模拟”。她说，这些数据表明，聚糖在刺突蛋白与宿主细胞受体的结合中起着至关重要的作用。
Amaro和她的同事现在正在使用他们的技术来更密切地观察刺突蛋白和宿主受体之间的相互作用。她说：“在病毒第一次接触人类细胞和病毒被细胞吞噬这两个过程中，刺突蛋白发生了一系列巨大的构象变化。这些发现也可能为治疗或疫苗制备工作提供指导方向。
作者：AllaKatsnelson编辑，C&EN特约。
翻译：仇艳菲
审校：董子晨曦
引进来源：美国化学学会（American Chemical Society）
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