在B细胞滤泡的基质细胞网络（淡蓝色）中，抗- CXCR5 CAR-T细胞（绿色）攻击淋巴瘤细胞（品红染色）。来源：AG Höpken / Rehm, MDC
MDC的研究人员开发出一种用于CAR-T细胞疗法的新方法。相关研究发表在《自然·通讯》（Nature Communications），结果表明新方法非常有效，尤其适用于治疗滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（成人最常见的血液癌症类型）。
身体的免疫系统通常不能识别出危险的癌细胞。为了纠正这种偶发的致命错误，聪明的研究人员有了新想法：先取出癌症患者的一部分免疫细胞，然后在实验室“升级”它们，使它们能识别恶性肿瘤细胞特定的表面蛋白。研究人员随后扩增这些免疫细胞，再将其回输到患者的血液——免疫细胞于是踏上新旅程，发现并靶向攻击全身上下所有的癌细胞。
事实上，基于这一想法的首创疗法已经被证实有效：2018年起，所谓CAR T细胞疗法就已在欧洲使用，尤其适用于传统癌症疗法无效的B细胞淋巴瘤患者。
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T细胞如同免疫系统的武装警察。CAR是“chimeric antigen receptor”的缩写，意为嵌合抗原受体——全新的、实验室设计的“特别天线”装配给细胞警察，专门用于靶向癌细胞的表面蛋白。得益于这种“天线”，少量的T细胞能围剿一大群的癌细胞，以少胜多。理想的状况下，CAR-T细胞能在体内巡逻达数周或数月，乃至数年，从而防止肿瘤复发。
此前，研究人员最先发现CAR-T细胞的受体能识别CD19蛋白——B细胞（一种免疫细胞）的表面蛋白。但是CAR-T细胞疗法并非对所有患者都有效。德国亥姆霍兹联合会Max Delbrueck分子医学中心（Max Delbrueck Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association，MDC）自身免疫与癌症实验室微环境调控研究领头人Uta Hoepken博士领导的团队为CAR-T细胞疗法带来转机，在实验室提高T细胞的敏感性，使其获得一种不同以往的识别靶点：B细胞归巢蛋白CXCR5。
Hoepken说：“20多年前MDC首次阐明了CXCR5，而我几乎一直都在研究它。因此我十分高兴，我们如今成功地在实验室里应用CXCR5，有效地对抗非霍奇金淋巴瘤，如滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。” CXCR5作为受体，帮助新生的B细胞迁出骨髓并进入免疫器官（如淋巴结和脾脏）。Hoepken解释道：“如果没有CXCR5，B细胞就不能定位并到达目的地，即淋巴样器官的B细胞滤泡。”
Hoepken团队的博士生Janina Pfeilschifter说：“所有成熟的B细胞，包括恶性的B细胞，表面都拥有CXCR5受体。我们似乎能用CXCR5特异性识别B细胞肿瘤——因此改造后的CAR-T细胞能直接识别CXCR5，攻击癌细胞。”她和研究团队的Mario Bunse都是论文的主要作者，都在《自然·通讯》（Nature Communications）署名。Pfeilschifter表示：“研究中，我们使用了人类癌细胞和两种小鼠模型，证实这种免疫疗法较安全且非常有效。”
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新疗法可能尤其适合滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的患者。Bunse解释说：“这两种癌症不仅涉及B细胞，还涉及滤泡性T辅助细胞，它们表面都带有CXCR5。” Julia Bluhm博士在MDC转化肿瘤免疫学实验室读博（由医生Armin Rehm博士领导）期间，发明出具有识别特性的“天线”，即CXCR5-CAR。Armin Rehm博士和Hoepken都是研究的通讯作者。
Pfeilschifter和Bunse首次证明，多种人类细胞，如血管、肠道和大脑的细胞，表面不携带CXCR5受体，因此在培养皿中，拥有CXCR5-CAR 的T细胞不会攻击它们。Pfeilschifter解释说：“治疗过程中，这对于预防无法预测的器官损伤来说十分重要。”另一方面，使用人类肿瘤细胞系的实验表明，多种不同B细胞包括非霍奇金淋巴瘤来源的恶性B细胞均表达CXCR5。
Charite医科大学医学部Virchow Clinic校区血液学、肿瘤学与肿瘤免疫学系的教授Joerg Westermann为研究团队提供了慢性淋巴性白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的肿瘤细胞。Pfeilschifter说：“因此，我们还能检测所有B淋巴瘤细胞和滤泡性T辅助细胞。”她和Bunse在培养皿中混合肿瘤细胞和靶向CXCR5的CAR-T细胞48小时后，组织样本中几乎所有的恶性B细胞和T辅助细胞都消失了。
研究人员还在两个小鼠模型上测试新疗法。Hoepken提到：“CAR-T细胞会被注入到癌症患者的血液。所以，动物实验需要证明一点：CAR-T细胞能归巢，找到癌细胞定居的微环境，并在那里扩增，高效地杀灭癌细胞。”
其中一个小鼠模型的免疫系统受到严重抑制，因此可以通过注射人类CAR-T细胞进行治疗，而不引起排斥反应。Bunse报告：“为了最近的研究，我们还发明了一个纯种的慢性淋巴性白血病小鼠模型。我们向小鼠模型注射了鼠源抗CXCR5的CAR-T细胞，成功清除成熟的B细胞和T辅助细胞，包括来源于淋巴样器官的B细胞滤泡恶性细胞。”
研究人员并未在小鼠上发现严重的副作用。Rehm说：“从癌症患者的经历来看，接受CAR-T细胞疗法后的几个月内，患者会增加感染的风险。”但是实践中，这种副作用几乎总能被容易地控制。
Hoepken强调：“没有实验室能独立开展这样的研究。它的开展需要感激MDC和Charite柏林医科大学的众多同事，只有他们合作我们才能如此成功。”对她来说，这项研究为开发“活体药物”奠基——与MDC开发的其他免疫疗法相似。Hoepken的同事Rehm 补充道：“我们已经和Charite柏林医科大学的两位癌症专家合作，共同准备1期和2期的临床实验。”他们都希望，在不久的将来，会有首批病人从新的CAR-T细胞疗法中获益。
翻译：陈振翀
审校：巢栩嘉
引进来源：马克斯·德尔布吕克分子医学中心
本文来自：中国数字科技馆
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