这张显微照片展示了被乳腺导管癌侵入的淋巴结，肿瘤已经蔓延到了淋巴结外。（图片来源：Nephron/Wikipedia）
弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的研究人员发现，阻断一种特定的蛋白质可以增加肿瘤对PARP抑制剂治疗的敏感性。他们的工作发表在《科学》（Science）杂志上，表明联合治疗或许能为患遗传性乳腺癌的病人改善疗效。
包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌在内的一些癌症都是由BRCA1或BRCA2基因的变异造成的，这些基因对DNA修复十分重要。PARP抑制剂可以通过阻止其中的修复机制来利用癌症的这一缺陷，在这种药的帮助下，上述癌症的疗法得到了极大的改善。
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然而在一些病例中，癌症最终对该疗法产生耐药性，肿瘤再度开始野蛮地生长。寻找一些在癌细胞产生耐药性之前能将其有效消灭，或使其重新对药物敏感的新方法，对于提高病人的生存率至关重要。
在此研究中，研究人员用来自人的细胞来筛选了对PARP抑制剂药物敏感性有影响的蛋白质。他们发现，阻断一种叫DNPH1的蛋白质可以让缺乏BRCA基因的癌细胞对PARP抑制剂更加敏感，并在实验中杀死了癌细胞。
重要的是，对PARP抑制剂耐受的细胞也能够在该蛋白被阻断的条件下被杀死。并且这种联合用药不会影响健康的细胞，本次成果说明DNPH1蛋白在将来的药物研发中可作为一个充满希望的靶点。
Stephen West是该论文的主要作者，也是弗朗西斯·克里克研究所DNA重组和修复实验室的团队领导。他说：“PARP抑制剂是治疗此类癌症的重要突破，它延长了很多人的生命。然而病人们需要终身服用这种药物，这可能会给予了肿瘤很多时间，让它们能通过突变最终发展出耐药性的。”
“我们想通过找到一种增强PARP抑制剂的方法来改善这些病人的治疗过程，帮他们彻底地消灭癌症。虽然还需要做很多工作，但是我们已经在实验室和临床中找到了充满希望的潜在联合疗法。”
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在后来的研究中，研究人员揭开了DNPH1蛋白的作用。它就像“清道夫”一样，将错误的核酸从用来构筑DNA的核酸库中移走。如果缺少这一步，这些‘垃圾’核酸就会被整合到DNA链上。而错误核酸的整合是让细胞对PARP抑制剂的作用更敏感的关键因素。
该论文的主要作者，弗朗西斯·克里克研究所DNA重组和修复实验室的博士后Kasper Fugger说：“通过探究DNPH1蛋白的功能并寻找与其相互作用的分子，我们对这个蛋白质如何在细胞内运作有了很好的理解。这种知识能帮我们研发一种特异性足够强，能安全地应用于人体的新型抑制剂药物，来更有效地消灭癌细胞。”
研究人员目前正和药企合作来研发DNPH1蛋白的抑制剂，如果临床试验显示它安全有效，就能作为一种与PARP抑制剂联用的癌症疗法来运用。
癌症中的DNA修复是此前由克里克医学举办的一个线上医学会议的焦点。该会议是展示生物医学中的重要进展的系列活动之一，由实验科学家和临床医生共同探讨疗法对患者的潜在影响。
翻译：卢大山
审校：张哲
引进来源：弗朗西斯克里克研究所
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