发育中的秀丽隐杆线虫胚胎（绿色）正在挤出细胞（照片中央的洋红色细胞）。图片来源：Vivek Dwivedi
对所有动物而言，清除一些细胞是胚胎发育的必经过程。活细胞也会从成熟组织上自然脱落，比如，肠道上皮细胞每几天就会完成一次更替。
生物体可以借助一种叫挤压（extrusion）的过程移除不需要的细胞，这能让细胞在被挤出组织层时不影响其余的细胞。麻省理工学院（MIT）的生物学家发现，当细胞无法在分裂期复制自身的DNA时，该过程就会被触发。
研究人员借助秀丽隐杆线虫发现了这种机制，并表明相同的过程也可以由哺乳动物的细胞驱动。他们认为挤压也许是机体清除癌细胞或癌前细胞的一种方式。
此论文的通讯作者H. Robert Horvitz是麦戈文脑科学研究所和科赫综合癌症研究所成员、霍华德·休斯医学研究所研究员、MIT的生物学教授，他说：“细胞挤压是一种细胞清除机制，这一机制被包含海棉、昆虫和人类在内的众多生物体所用。DNA复制失败是引起挤压的原因，这一发现是出人意料的，它提供了一种思考以及未来干预特定的疾病（尤其是癌症）的新思路。”
这篇论文近日发表于《自然》（Nature）杂志，MIT博士后Vivek Dwivedi是该文的第一作者。其他作者还包括伦敦国王学院的研究员Carlos Pardo-Pastor、生物学教授Jody Rosenblatt，MIT的研究专家Rita Droste、博士后Ji Na Kong和研究生Nolan Tucker，以及诺华公司的科学家、前MIT博士后Daniel Denning。
困于细胞周期中
二十世纪八十年代，Horvitz是首批分析一种被称为凋亡的细胞程序性死亡的科学家之一。生命体利用凋亡清除不再需要的细胞。他借助秀丽隐杆线虫进行探索。这种小线虫刚好含有959个细胞。其中每个细胞的发育谱系都是已知的，胚胎的发育每次也遵循着相同的规律。在秀丽隐杆线虫的发育过程中，一共产生了1090个细胞，其中131个细胞会通过凋亡进行细胞程序性死亡。
Horvitz的团队后来发现，如果这些线虫发生了基因突变，不再能通过凋亡清除细胞，那么这131个细胞中就会有一些通过细胞挤压这一“备用”机制被清除。然而，这种挤压的过程究竟是如何被触发的呢？答案仍然悬而未决。
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为了揭开这个谜团，Dwivedi对超过11000个秀丽隐杆线虫基因进行了大规模筛查。他和同事们一起逐个地敲除掉了无法执行凋亡的线虫基因。这项筛查让他们找到了发育中启动细胞挤压机制的关键基因。
令研究人员吃惊的是，细胞挤压所必需的很多基因都与细胞分裂周期有关。这些基因在细胞周期的初始阶段被激活，这影响到细胞分裂周期的启动和DNA的复制。
进一步的实验表明，被挤走的细胞最初确实进入了细胞周期并开始进行DNA复制。然而他们却停滞在了这一阶段，最终导致它们被挤出。
大部分最终被挤走的细胞都异常的小，它们来源于不对称的细胞分裂，这个过程会产生两个不一样大的子细胞。研究人员发现，如果干扰了控制这个过程的基因而使两个子细胞的大小更加接近，这些往往会被挤走的细胞就能顺利地完成细胞周期，不再被挤走。
研究人员也表明，这一小部分细胞之所以无法完成细胞周期，是因为它们缺乏DNA复制所需的蛋白质和原料。在其他关键蛋白中，细胞普遍缺乏一种叫做LRR-1的酶，它对DNA复制很关键。当DNA复制暂停时，负责监测复制应激（replication stress）的蛋白质立刻通过阻止一个叫CDK1的蛋白质活动来阻止细胞分裂。CDK1也可以控制细胞粘附，因此研究人员推测，当CDK1被关闭时，细胞会失去粘性并分离，导致细胞挤压的发生。
防止癌症
随后，Horvitz的实验室和来自伦敦国王学院的由Rosenblatt领导的研究团队合作，共同探究哺乳动物细胞是否也使用相同的机制。对哺乳动物而言，细胞挤压在肠道、肺和其他器官的上皮更替中起着重要作用。
研究人员通过使用羟基脲诱导培养基中的犬肾细胞发生DNA复制应激。这一处理让细胞被挤出的速率翻了四倍，并且他们发现，这些细胞在被挤走前就进入了细胞周期的DNA复制阶段。不仅如此，在哺乳动物细胞中，著名的抑癌基因p53能够帮助承受着复制应激的细胞激活挤压。
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这说明，除了本身的抗癌作用，p53或许还能通过将细胞挤走来清除癌细胞或癌前细胞，Dwivedi说道。
他说：“DNA复制应激是癌前或癌细胞的一个重要特征。这个发现说明，这种复制应激反应造成的细胞挤压可能是一种潜在的肿瘤抑制机制。”
从海绵到哺乳动物，细胞挤压实际上在很多动物中都能见到，因此研究人员猜测，这种机制可能由一种非常古老的细胞消亡形式进化而来，后来被包括凋亡在内的细胞程序性死亡所取代。
Dwivedi说：“这种细胞消亡机制只与细胞周期有关，它不需要任何像凋亡清除细胞时所需要的那种专门的机器来清除这些细胞，所以我们认为这是一种细胞消亡的原始形式。它依赖着与生物体用来产生细胞的相同的过程，这意味着它可能是最早用于细胞消亡的方法之一。”
翻译：卢大山
审校：赵冰莹
引进来源：麻省理工大学
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