肝脏特异性表达人类淀粉样蛋白的小鼠的海马体齿状回,可以明显地看到星形胶质细胞活化(白色)和大脑毛细血管(品红色)周围发生了氧化应激(绿色)。 (图片来源:John Charles Louis Mamo, Lam V et al., 2021, PLOS Biology;License:CC BY 4.0)
澳大利亚本特利柯廷大学的John Mamo与同事在开源期刊PLOS Biology上发表的一项研究表明,肝脏产生的淀粉样蛋白能够导致脑部神经退行性病变。鉴于淀粉样蛋白是阿尔茨海默病发生的关键因素,研究结果提示肝脏可能在这一疾病的发生和发展中发挥重要作用。
大脑中β淀粉样蛋白的沉积是阿尔茨海默病的病理标志之一,在阿尔茨海默病的病人和小鼠模型中,这种沉积都与神经退行性病变有关。但是,β淀粉样蛋白也会出现在外周器官中,并且血液中β淀粉样蛋白的水平与大脑的淀粉样蛋白负荷、认知退化存在联系,也就是说外周器官产生的β淀粉样蛋白也可能导致该疾病发生。然而验证这一假说存在困难,因为大脑本身也产生β淀粉样蛋白,而区分蛋白质的来源非常困难。
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在这项最新的研究中,研究人员培育了一种只在肝细胞中产生人类β淀粉样蛋白的小鼠,从而克服了这一难题。他们发现,小鼠血液中富含甘油三酯的脂蛋白会携带β淀粉样蛋白从外周组织进入大脑,这和人体的情况一样。他们还发现小鼠发生了神经退行性病变和大脑萎缩,同时伴随神经血管炎症和大脑毛细血管功能异常,而在阿尔茨海默病患者中经常会出现这些情况。患病的小鼠在依赖海马体功能的学习测试中表现低下,而海马体是新记忆形成的关键大脑结构。
研究结果指出,来源于外周器官的β淀粉样蛋白可能会引起神经退行性病变,并提示肝脏产生的β淀粉样蛋白是导致人类患上这一疾病的潜在因素。如果该因素的影响足够显著,那么这项研究可能对理解阿尔茨海默病的机制作出重大贡献。到目前为止,绝大多数的阿尔茨海默病模型都关注大脑产生过量β淀粉样蛋白的过程,这些模型所模拟的导致人类患上阿尔茨海默病的遗传机制,是较为罕见的。但是在大多数的阿尔茨海默病病例中,大脑产生过量的β淀粉样蛋白并不被认为是患病的中心环节。相比之下,生活方式可能发挥更加重要的作用,摄入高脂饮食等生活方式可能加速了肝脏产生β淀粉样蛋白。
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Mamo补充道,外周器官产生的β淀粉样蛋白对大脑毛细血管的影响可能是病程的关键。“尽管现在还有待更深入的研究,但是这项发现表明,个人饮食习惯和一些靶向脂蛋白中的β淀粉样蛋白的药物,有可能解决血液中大量有毒的β淀粉样蛋白沉积的问题,从而降低疾病发生风险,或者延缓阿尔茨海默病的进程。”
撰文:公共科学图书馆(PLOS)
翻译:陈振翀
审校:李诗源
引进来源:Medical Xpress