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DNA是由4种脱氧核苷酸组成的长链聚合物，长度是细胞的数千倍，因此必须在紧密折叠后才能装进细胞。但在折叠期间，这种细长的双螺旋分子万万不能自我缠绕，否则就会变成一团乱麻。更重要的是，对于一种细胞来说，只需要DNA链上特定的基因组序列被暴露，以便用于蛋白质合成；与此同时，DNA链的其他基因片段则被隐藏和关闭。这就像在用一团纱线玩俄罗斯方块。
所有动物和植物的细胞都是真核细胞，这些细胞的基因表达——包括启动哪些基因以及何时启动——是由表观遗传机制决定的，即化学修饰和特定蛋白质之间复杂的相互作用。几十年来，科学家一直认为这种基因表达调控是真核细胞独有的，而更简单的细胞，如细菌等原核细胞，则缺乏这种调控。但一些新的发现对这个观点提出了挑战。
“细菌比任何人意识到的都要复杂得多，”美国加利福尼亚大学圣塔芭芭拉分校的微生物学家戴维·洛（David Low）说。
美国密歇根大学的生物化学家厄休拉·雅各布（Ursula Jakob）和彼得·弗雷多利诺（Peter Freddolino）的新研究发现，DNA结合蛋白和多聚磷酸盐之间的相互作用能用于调控细菌基因的开启或关闭。多聚磷酸盐是一种会出现在有生命的任何地方的古老分子。这些发现不仅让科学家对这些生物体的基本生物学特征有了更多的了解，还可以用于基因工程菌的精准调控，甚至也有助于开发新的抗生素。
弗雷多利诺说：“细菌携带着毁灭自己的种子，而我们或许能让细菌自己播下这些种子。”
我们知道真核细胞能使用多层调控机制，以此控制基因的活性，以及每个活性基因能产生多少特定的蛋白质。但对于细菌等原核生物，它们的DNA在教科书上则通常被描述为不受控制，不断地发生转录。不过，这种观点在1994年开始出现转变。当时，洛发现DNA甲基化修饰可以抑制细菌的转录，而这在此前曾被认为是真核细胞独有的。
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这些年来，浮现出了越来越多有关真核和原核细胞在基因表达调控方面的相似之处。例如，真核细胞能通过化学修饰和组蛋白隐藏部分基因组。最近，弗雷多利诺和同事发现细菌也使用了相似的策略：化学修饰和一种蛋白质导致大肠杆菌基因组中200个区域出现了基因沉默，其中这种蛋白质叫做拟核相关蛋白（Nucleoid-associated proteins，NAPs）。
在最近发表于《欧洲分子生物学学会杂志》（the EMBO Journal）的一项研究中，弗雷多利诺发现，在大肠杆菌和枯草芽孢杆菌这两种远亲物种中，NAPs都能发挥使特定基因沉默的作用。其中，NAP分子相当于骨架蛋白，而细菌DNA的一部分盘旋在骨架蛋白上，从而使这部分基因无法暴露和表达。这种机制对细菌来说至关重要，因为这可以让它们封锁侵入基因组的外源DNA片段和病毒，也有利于把闲置的基因隐藏起来。
然而，NAPs做不到“孤军奋战”。为了确定是什么因素触发NAPs关闭了部分DNA，弗雷多利诺和雅各布将注意力转向了多聚磷酸盐。这种分子曾被地球早期生命用于储存能量，后来也在细胞中演化出了多种功能。2020年，雅各布发现对于突变后无法合成多聚磷酸盐的大肠杆菌，外源基因表现出了更高的活性，而这在由DNA损伤导致的细胞死亡中发挥了关键作用。
在一项与之相关的研究中，雅各布和弗雷多利诺表示，通过一种叫做“液-液相分离”的过程，带负电的多聚磷酸盐和带正电的NAP相结合。而且，随着多聚磷酸盐在NAP上附着得越来越多，多聚磷酸盐、NAP和DNA也互相连接得更加紧密。就像在混合均匀的油醋汁中，油是以微小油滴的形式存在，在细菌细胞中，相互连接的NAP、DNA和多聚磷酸盐也能凝集为微滴。这种凝集体能阻止部分基因组的转录，且不需要额外的辅助蛋白，而且在多聚磷酸盐的浓度降低时，也可以发生逆转，即不再阻止而是激活转录。相关结果发表于《科学·进展》（Science Advances）。
荷兰莱顿大学的生物化学家雷穆斯·达姆（Remus Dame，未参与这两项研究）认为这些研究是了解细菌表观遗传机制的重要一步。“我们有充分的理由相信，这些基因所嵌入的整体结构决定了它们的活性，”他说，“这确实是一个非常新颖且热门的研究方向，因为这需要我们以不同的方式来看待这套系统的运作方式。”
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弗雷多利诺说，当专注于生物技术的同事第一次了解到这些结果时，他们便开始用于培育基因工程菌——先选好蛋白质合成的最佳基因位点，然后把目的基因插入到这些位点。弗雷多利诺还表示，这或许能让“基因工程菌”从“交叉手指、祈求好运”变成一种几乎每次都能奏效的技术。
美国麻省理工学院的生物化学家彼得·德登（Peter Dedon）正在探究如何利用这些机制合成新的抗生素。德登和世界各地的其他科学家在实验中发现，细菌是通过开启和关闭基因来感染宿主和抵御抗生素的。德登设想有一种小分子物质不仅能干扰细菌基因沉默的过程，还能关闭一些特定的基因，例如使细菌感染力增强的基因、抗生素抗性基因，以及破坏多聚磷酸盐与NAPs结合的基因。这种方法不会彻底杀死细菌，但会降低细菌的致病性，并使它们更容易受到免疫系统的攻击。德登说：“这个领域有着巨大的潜力，因为还有许多未知的抗生素靶点。”
雅各布说，细菌表观遗传学是抗生素开发的一个极好的关注点，因为相关机制适用于许多细菌，而且用到的蛋白质与真核细胞的完全不同。这意味着研究人员可以开发专门针对细菌蛋白质，而避免干扰人体表观遗传的抗生素。“这是一种不需要杀死细胞就能预防疾病的方法。”雅各布说。
撰文：卡丽·阿诺德（Carrie Arnold）
翻译：龙霏霏
审校：王昱
引进来源：科学美国人
本文来自：中国数字科技馆
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