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《科学24小时》

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从“人工肾”到“肾移植”

2013-12-24 21:55:50

左肾和右肾有区别吗?取出一只肾脏后,对人体会有什么影响?一只肾真的够用吗?面对肾移植手术,人们总是充满了各种疑惑。那么,就让我们从肾病治疗的发展说起吧……

从“人工肾”到“肾移植”

王震元

 

1911 年的冬天,美国巴尔的摩市一家医院里,年轻的艾贝尔医生怀着沉痛的心情,向刚刚死于尿毒症的病人告别。“别难过了,这是不治之症。我见得多了……”另一位年长的医生安慰说。艾贝尔当然明白他说的是实话。

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尿毒症危及生命 人工肾带来希望

肾脏长在腰后部的脊柱两侧,左右各一个,大小如拳头,形状似蚕豆。每个肾脏约有100~200 万个肾单位。每个肾单位都由一个肾小球和一条与之相连的肾小管组成。血液流过肾小球时就像被筛子过滤了一遍,血液中的葡萄糖、无机盐、水分和废物都被滤到肾小管中。经过“重吸收”后,废物就与多余的水分等一起形成尿液从肾小管流出人体。

肾单位是没有再生能力的,因此当病人因大量的肾单位被破坏而失去代谢能力时,就会引起肾功能衰竭,使人体中毒,从而引发危及生命的尿毒症。艾贝尔和其他医生当时面对的,正是这种疾病。

当晚,艾贝尔失眠了。他似乎看到了一个个病变的肾小球在空中飞舞,这时他突然眼前一亮——如果能找到一种像肾小球中的“筛子”一样的过滤膜,不就可以把血液中的代谢废物清除了么?

虽然艾贝尔开拓了一条创新思路,但想要付诸实践却没那么容易。实验过程中,“筛孔”不是太小滤不下来废物,就是太大而把血液中的红细胞、蛋白质等有用成分都一起滤掉了。

正当艾贝尔陷入困境时,一位同事建议他用火棉胶制成薄膜作为“筛子”,谁知竟然获得了重大突破。

1913 年,艾贝尔邀请许多专家观看他的“人工肾”实验:一只输尿管结扎、肾功能被破坏了的大白兔被绑在桌上。它结扎的动脉输尿管与静脉输尿管里都插上了一根细管。动脉里的血液经过细管流到一根火棉胶制成的管子里,再回流到静脉里的那根细管中。火棉胶管浸泡在一个盛有生理盐水的盆子里。结果发现,大白兔体内的代谢产物和毒素明显减少,并且都转移到了那盆生理盐水中。

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考尔夫等医生在研究病情

但是,艾贝尔仍然面临两大难题:一是人体的动脉血在体外要以一定的速度流入静脉,而这仅靠心脏收缩的力量是远远不够的;二是血液离开人体后,很快就会凝结,而在动物实验中使用的抗凝血剂——水蛭素,对人体造成的不良反应又很强烈。因此,艾贝尔的发明无法直接为病人造福。

1920 年,一种新型的抗凝血药肝素问世。

1923 年,德国学者哈斯用电动泵使人的血液在体外可以正常循环。哈斯利用这种人工肾成功地使一位中年尿毒症患者转危为安。

1943 年,荷兰医生考尔夫进一步对人工肾作了重大改革。首先,他用赛璐玢醋酸纤维取代了火棉胶。这种材料的透析孔直径最适合毒素和废物通过,同时能将血液里的蛋白质、红细胞和白细胞等完全“拒之门外”;其次,他将这种薄膜材料制成细长的透析管,一圈圈地绕在一个鼓形圆筒上,整个透析管长达20 米,大大增加了透析膜的面积;最后,他不再采用单纯的生理盐水,而是用可以根据需要适当调整成分的透析液。

考尔夫的人工肾,挽救了10 多位尿毒症患者的生命。1955 年,人工肾正式应用于临床。但是,人工肾就是治疗严重肾病的最佳选择吗?

 

肾移植取代人工肾 同卵双胞胎创奇迹

1952 12 月,法国巴黎一位16 岁的木工,不慎从脚手架跌下撞伤了右腰。送到医院时,他的脸色苍白,腰部疼痛、肿胀,尿中充满血液,情况十分危急。医生建议立即切除右肾,以此挽救他的生命。但是,在对他进行全面检查的过程中,医生意外地发现:他没有左肾。如此一来,这位年轻的木工只能一辈子躺着,依靠人工肾来维持生命。

木工的母亲反复恳求著名的外科医生米乔,把自已健康的左肾切下来转换到儿子身上。米乔虽然明白这是理想的办法,但他更清楚从20世纪初开始,医学家们在动物与动物之间,以及动物与人类之间进行的多次“肾移植”实验,无一不以失败告终。直到1936 年,当时的前苏联医生伏罗诺伊才把一位脑炎死者的肾,成功地移植给一位26岁汞中毒的急性肾功能衰竭病人。这是世界上首例成功的人与人之间的肾移植手术,但是病人的存活时间还不到一周。

最后,木工的母亲写下保证书,承诺如果手术不成功,绝不给医院添麻烦。米乔医生被伟大的母爱感动,终于改变初衷,同意进行手术。手术完成后几分钟,这只移植上的肾就开始产生尿液。仅仅过了一周,木工就可以进行正常饮食,并起床活动。

但是好景不长,手术后的第22 天,情况忽然产生了急剧的变化:木工开始打寒战、发高烧、烦躁不安,移植部位胀痛难忍,小便突然停止。最后,年轻的木工还是由于肾脏完全丧失功能而死去了。

这件事引起了美国医生默里的深思。他把这次肾移植手术和1936 年前苏联医生的同类手术作了对比,发现前者病人的存活时间是后者的3 倍多。默里认为,这是因前者母子之间有一半相同的遗传基因,而后者两人之间则毫无血缘关系所导致的。他进一步推测,如果同卵双胞胎之间进行肾移植,由于遗传基因完全相同,那么病人应该可以长期存活。

时隔两年后,默里就获得了极好的验证机会。1954 12 23 日,年仅23 岁的罗纳德·赫里克和理查德·赫里克一起被推进了手术室。罗纳德和理查德是一对同卵双胞胎兄弟。理查德从海岸警卫队退伍后,自己的两个肾发生严重的病变,生命垂危。此时的罗纳德正在读大学一年级,他决定将自己的一只肾捐献给兄弟。为了确认身份,以默里为首的医疗小组将他们带到波士顿的警局打了指模,接着又互相进行植皮,均未发现排斥反应。

这场手术在波士顿布里汉姆妇科医院进行了5 个半小时,一切都非常顺利。手术后,罗纳德健康地活到了79 岁,而理查德更是整整存活了7 年之久,最后死于心血管疾病,临终时那只移植上去的肾仍在正常工作。

1956 年,默里又为一对同卵双胞胎姐妹进行了肾移植手术。1958 3 10 日,接受移植的妹妹诞下了一个健康的男婴,母子平安。2008 3 10 日,美国国家妊娠登记处(NTPR)主持召开了这个特殊孩子50 周岁的生日纪念会,年近九旬的默里医生应邀出席,并向这对都已做了祖母的孪生姐妹及其后代表示了祝贺!

默里的成功,谱写了人类器官移植史上的光辉篇章,具有跨时代的意义。但是对许多急需肾移植的病人来说,碰上这种“好运气”的概率几乎为零。默里和其他外科医生,仍旧面临着“排异反应”的严峻挑战。

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美国默里医生

 

药物抵抗排异反应 “双刃剑”征途漫漫

早在19 世纪,医学家就发现,人体具有一种排斥异体组织的本能。例如,烧伤病人如果植上他人的皮肤,就会遭遇排斥,直致溃烂坏死。但产生这种排异反应的原因,直到1958 年才由挪威生物化学家达赛克阐明。

达赛克发现,人体的白细胞与红细胞一样,不但有血型(即白细胞抗原,HLA)系统,而且比红细胞的血型复杂得多。HLA 系统分为ABCDRDQDP六个子系统,共有130 多种。由此产生的血型组合甚至超过了世界上现有的人口总数。所以从理论上来说,除了同卵双胞胎之外,世界上没有两个人的HLA血型是完全相同的。

达赛克通过反复实验发现,HLA 血型还直接决定组织的类型。换句话说,如果供体和受体的HLA 血型完全相同(如同卵双胞胎),那么这两人的组织类型(例如肾)也高度一致,移植后就不会产生排异反应。反之,如果受体发现移植的肾不是“自己人”,血液中的免疫活性淋巴细胞就会像“边防军”那样迅速动员起来,经过激化、增殖,形成许多具有歼灭“入侵者”能力的致命小淋巴细胞。它们在几天乃至数月内集结完毕后,便一次又一次地向肾移植发动进攻,从而产生急性的排异反应。这就是那位法国青年木工在进行肾移植手术后的第22 天,病情会突然恶化的真正原因。

为此,医生们要通过HLA 血型测定、混合淋巴细胞培养等方法,小心翼翼地选择最佳搭配,尽量为受移植者寻找组织类型接近的供体。但是,这一过程在实际操作中,却像大海捞针那样困难。因此,科学家们不得不另辟蹊径,从寻找破坏淋巴细胞的药物,也就是抑制免疫反应的方向着手。

1958 年,学者雪旺兹通过牛的肾移植手术证明,6-疏基嘌呤能够阻挡排异反应,并在人体应用上获得了成功,从而揭开了药物抵抗排异反应的序幕。随后,肾上腺皮质激素、环磷酰胺、抗淋巴免疫血清等都先后获得了较好的临床效果。

1976 年,瑞士科学家从挪威和美国威斯康辛州收集的土壤中,分离出两株特殊的真菌,并提纯了其中的环孢菌素A。这种药物不但能显著抑制受体的排异反应,而且无损于受体对抗外来病原菌感染的功能。

1983 年,我国科学家从山西太原地区的土壤中分离出一株镰刀菌4-11,它产生的环孢菌素,经确认与瑞士科学家发现的完全一致。

1990 年,默里医生荣获了诺贝尔奖。因为早在1959 年,他就采用全身大剂量X 射线照射的方法抑制了排异反应,成功地进行了异卵双胞胎之间的肾移植手术,使病人存活了25 年。

但必须指出的是,人体免疫系统是在长期的进化过程中,进行正常生命活动而形成的一种自我保护机制。从这个意义上来说,为了抵制肾移植过程中出现的排异反应,不论是采取放射线照射、药物抵抗,还是其他抑制免疫的方法,都是违反人类正常生理规律的,难免会受到“自然的报复”。调查显示,这类需要终身服用抑制免疫药物的病人,不但患心血管疾病、糖尿病的风险明显增加,而且癌症的发病率与同龄人相比,更是高出20~35 倍!

为了减少这种“双刃剑”效应,科学家们不断进行新的探索。20 世纪70 年代,我国医学家用大量“活血化淤”的中药,减少了免疫抑制剂的用量,保证了移植肾的存活。近几十年来,医学家们采用了“三联用药”的方法,进一步削弱了这柄“双刃剑”的伤害作用。据统计,我国至目前为止共进行了近90000 例肾移植手术,病人术后的存活率都已达到国际水平,其中一例的存活时间更是长达32 年之久。

当然,要使移植肾转变成病人正常生理意义上的“自己的肾”,还需中外科学家们更加艰辛的努力。

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