未来的癌症治疗需要依靠多样化的治疗方式达到精准治疗的目的。

　　癌症，是一个让人闻之色变的词。在现代社会，很少有疾病像癌症那样立刻让人感受到痛苦与死亡的气息。不幸的是，伴随着人口老龄化，癌症的发病率呈现日渐增高的趋势，而相比其他疾病，癌症的治疗与病情延缓控制仍然困难重重，癌症致死人数也不断增长。2016年中国死于癌症的人数已经达到了238万人，在所有死因中仅次于心血管疾病。

　　随着过去几十年科研技术的积累、进步，我们也越来越多地看到了癌症治疗的希望。近10年来，癌症免疫治疗与靶向治疗更是捷报频传，在一小部分患者身上甚至取得了治愈的效果。多年来，我们终于看到了征服癌症的可能性，这样的重大突破自然吸引了所有人的注意。众多制药企业在抗癌药研发领域竞相投入巨资，大量风险投资迅速跟进，美国政府则提出了癌症登月计划(Cancer Moon Shot)，而2018年的诺贝尔生理学或医学奖也颁给了癌症免疫治疗领域。

　　现在可以说是癌症研究最好的时代，无论是在美国波士顿、旧金山，还是在北京、上海，大量初创企业凭借着如今的行业热度做着各种探索，也为癌症治疗的研发注入了新的活力。制药企业甚至出现了竞争符合临床试验标准的癌症患者的情况，足见该领域的热闹程度。

　　可是，如果我们冷静分析如今癌症治疗的热闹，也不难看到这一领域依然挑战众多。靶向治疗与免疫治疗固然是新趋势，但越来越多的研究进展表明，癌症治疗恐怕并没有能一击致命的神奇子弹。未来的癌症治疗需要依靠多样化的治疗方式达到精准治疗的目的。

　　免疫治疗

　　免疫治疗无疑是当下最热门的癌症研发领域之一。其实，通过激活免疫系统来对抗癌症并不是最近才提出的新概念，相关的药物研发也从未间断过。但是，在PD-1/PD-L1、CTLA-4这些免疫检查位点抑制剂出现前，唯一成功的是IL-2，但它仅在很少的癌症里有效，不良反应也十分明显。癌症疫苗更是一个近乎黑洞的存在，曾被寄予无限希望与遐想，却不停地被现实泼冷水。

　　可以毫不夸张地说，在免疫检查点抑制剂成功前，免疫治疗在癌症领域其实是处于山穷水尽的地步，这在默沙东公司的重磅PD-1单抗药物Keytruda的研发历程中就有充分的体现。最初筛选出Keytruda抗体的是一家小型生物技术公司，而当时筛选PD-1抗体的目的是寻找一个PD-1激活剂，用于自身免疫病的治疗。当时，并没有人看好PD-1抑制剂有任何治疗前途，随着几次公司合并，Keytruda的原型几度要被中止研发。默沙东公司也是在百时美施贵宝公司的CTLA-4成功后才意识到PD-1抑制剂的前途，转而全力开发。

　　由于PD-1/PD-L1抗体与CTLA-4抗体的成功，免疫检查位点成了最热门的抗癌研发方向之一。PD-1/PD-L1更被认为是免疫治疗的骨架，众多研发阶段的免疫治疗药物都走着“X+PD-1/PD-L1”的组合道路。

　　但是，这种研发策略的可靠性却越来越被现实“打脸”。首先是新的免疫检查位点开发并不成功，几年前被寄予厚望的OX40、TIM3、LAG3等潜在的“优秀”免疫检查点在单药有效性上屡遭失败。其次，“IO+IO”强强联手的“PD-1/PD-L1+CTLA-4”在皮肤癌上取得有限进展后，又在一线治疗肺癌临床试验中惨败。最后，期望于调节肿瘤微环境来增强现有免疫疗法的尝试也未有实际突破。

　　此外，CTLA-4由于毒副作用大，相关研发已经趋于停滞。可以说，免疫治疗目前实际成功并在继续扩展的只有PD-1/PD-L1。PD-1/PD-L1这类免疫治疗之所以让人心动，并不是因为适用人群广，而在于虽然只在一小部分患者身上起作用，但起作用的人群中有一部分产生了持久效应，做到了“治愈”，这是其他癌症治疗方式未能做到的突破。

　　目前，免疫治疗的研究重点也随之放在了两个层面上，一是确认哪些患者会对这种治疗手段产生应答，二是找到方法让更多的人产生应答。前者，我们开始了解到肿瘤PD-L1表达水平，癌细胞基因突变负荷(TMB)甚至肠道菌群都可以帮助区分预测患者的应答水平，这些进展对临床实践以及合理设计临床试验都十分重要。但对免疫治疗而言，更重要的其实是第二点的扩展应答率方向。

　　为什么这么说呢?我们看一下现在免疫治疗的两个领头羊，默沙东公司和百时美施贵宝公司，它们各自都有上千个免疫治疗的临床试验处于进行中的状态，其中绝大部分都是基于两家各自的PD-1抗体。可以说，这两家制药巨头已经把自己的未来完全押宝在免疫治疗上。这种水平的投入，不是基于目前免疫治疗的市场，而是考虑今后的潜力，也就是说判断免疫治疗一定可以扩展到更大的适用人群。

　　然而，目前扩展免疫治疗的适用人群依然没有突破，倒是遇到了不少挫折。目前，只有默沙东公司在肺癌里找到了PD-1与化疗的组合，罗氏公司在乳腺癌中找到了PD-L1与血管生成抑制剂的组合，能够超过免疫治疗单独使用的效果。但是，这些组合的主要效果都是来自PD-L1高表达人群，也就是本身对PD-1通路抑制更敏感的患者，远算不上真正扩展了免疫治疗的适用人群。

　　当然，近期的一些挫折并不能否认免疫治疗的前景。从科学原理上说，免疫系统本身在癌症的发生、发展过程中就起着重要作用，找到方法让更多的患者能对免疫治疗产生应答绝非异想天开。目前的很多研究思路也是正确的，比如尝试开发针对其他免疫检查位点的新药、通过组合治疗来提高应答率以及寻找能调节肿瘤微环境的方式。虽然这些都遇到了临床挫折，但从科学思维角度说，这些方向依然是有道理的，可能我们只是在找到合适的新药靶点或用药组合上欠缺了点运气。

　　近期免疫治疗的困难也应当促成科研人员、制药业的思考，重新考虑免疫治疗的定位。免疫治疗在肺癌、皮肤癌、肾癌以及膀胱癌上相比传统治疗手段取得了不错的疗效，仅凭这些就足以让其成为未来癌症治疗的一个支柱。但是，总体应答率不高、在其他癌症中效果有限，同时扩展适用人群很可能也要“因病而异”，不存在一个广谱组合，这些都足以让我们反思目前在这一领域的投入是不是盲目乐观下的过热。

　　对于一直执迷于仿制药“me too”或“me better”的中国医药研发，我们需要特别思考一下国内众多PD-1/PD-L1克隆的定位。现在国际上已经有6个PD-1/PD-L1药物上市，2个超级重磅产品分别来自默沙东和百时美施贵宝公司，剩下的4个里面，阿斯利康与罗氏公司的产品因为在几个特定癌症上做了明智的临床试验，还有可能成为重磅产品，其余两个产品目前没有任何能取得商业成功的迹象。在这种情况下，剩下的在研的PD-1/PD-L1抗体的目标市场与定位是什么?我们是否重复投入得过多?我们是否在浪费有限的科研力量以及宝贵的临床资源?值得我们进一步思考。

　　细胞治疗

　　除了免疫治疗外，细胞治疗是癌症治疗的另一个当红领域。由于目前细胞治疗使用的细胞都是免疫细胞，从原理上说也是利用免疫系统来攻击癌症。与PD-1/PD-L1一类的免疫治疗不同，细胞治疗不是调节患者本身的免疫系统对癌细胞的识别、攻击能力，而是分离患者免疫细胞，改造这些免疫细胞使其能识别癌细胞上的特异分子，再经过富集扩增后重新输入患者体内。可以说，细胞治疗的整个研发、使用流程与免疫治疗完全不同。

　　当然，细胞治疗的大热又与免疫治疗有类似之处，就是在少数患者中做到了治愈，更为难得的是治愈的是其他治疗方式都无效的患者。出现了治愈的案例可以说是免疫治疗与细胞治疗为癌症治疗带来的颠覆，但与免疫治疗一样，细胞治疗目前的适用范围还非常有限。与免疫治疗不同的是，细胞治疗在扩展适用范围上的困难更多，而且很多是在治疗方式原理上的困难。

　　首先，不同于免疫治疗以及传统药物，目前，细胞治疗的主流CAR-T技术成功的前提是需要做到细胞能在体内增殖。CAR-T作为改造过的T淋巴细胞，理论上来说与普通T细胞一样，在遇到对应的抗原后可以产生增殖。但是，在现实中，目前的CAR-T只在血液瘤中证明可以扩增，在实体瘤中并没有产生增殖。如果这个技术难点不能突破，CAR-T只能局限在少数血液瘤中，无法成为占癌症绝大多数的实体瘤治疗的选择。

　　其次，能作为CAR-T的靶点目前非常有限。已经上市的两个CAR-T产品都是针对CD19的。CD19是B淋巴细胞的表面特征蛋白，是一个非常特殊的靶点。这个蛋白只在B细胞中表达，而人体在消除B细胞后并没有太多不良反应。如果癌细胞是起源于表达CD19的B淋巴细胞，能识别表达CD19细胞的CAR-T就能起作用。然而，CD19这样的靶点可遇不可求，如果癌细胞上表达的蛋白在正常组织里有表达并有重要的生理作用，那么CAR-T就不是一个有效的选择。而且，由于CAR-T起效后会形成大量杀伤性T细胞并形成免疫记忆，不像其他药物那样有剂量选择空间并可以“停药”，因此，对靶点的安全性要求非常高。目前似乎只有CD19以及BCMA符合这样的靶点要求，这更加局限了细胞治疗的应用空间。

　　最后，细胞治疗的生产使用难度大、商业扩展非常困难。目前的CAR-T是为每一个患者定制的，两个上市的产品定价为50万美元，为患者透析富集淋巴细胞的成本就占了定价的一半。由于不像传统药物那样可以大批量生产，生产成本很难降低。由于CAR-T的治疗流程复杂，不良反应一旦出现往往迅速危及生命。在这种背景下，CAR-T往往被限制在少数几个医学中心，并且用于其他治疗方法使用无效后的患者。这些限制让CAR-T处于一个“小作坊”式的生产使用状态，很难做出一个能取得足够市场回报的产品。

　　目前，CAR-T对特定的少数癌症中的一些其他方法都无效的患者取得了不错的疗效，虽然不良反应巨大而且复发率高，但考虑到这些患者的实际情况，可以说CAR-T带来了颠覆性的改变。如果我们能找到更多合适的靶点，或许我们能让更多患者有机会使用这个技术变革。更现实的可能性是，以CAR-T为代表的细胞治疗的扩展性有限，将成为未来癌症治疗版图里一个出彩但戏份不多的配角。

　　中国医药业存在大量跟风针对CD19的CAR-T产品的研发，我们亟须反思这个方向的患者、市场需求到底有多大，这样的跟风是否能带来商业回报以及新的技术突破?

　　靶向治疗

　　靶向治疗从本质上来说是针对不同癌症的分子特征的精准医疗的实践。从最早的药物格列卫开始，靶向治疗就展现出了虽然适用疾病有限，但效果良好的特点。在白血病、乳腺癌、皮肤癌、肺癌等众多癌症中，我们都已经研发出了多个靶向药物，也大幅提高了患者存活率以及生存质量。

　　理论上来说，癌细胞都来自于健康细胞，“癌变”这个过程本身注定了癌细胞有不同于正常细胞的特点，同一类癌症往往有异于健康细胞的共同点。这几点其实就预示了靶向治疗在很多癌症中都有希望，至少有充分的科学理论基础。

　　但是，靶向治疗的开发并不简单，因为每个癌症的特异靶点可能并不一样，比如对肺癌非常有效的EGFR突变靶点药物在其他癌症中很可能毫无用处。即便是在肺癌里，如果患者没有EGFR突变，靶点药物也束手无策。

　　这样的特质决定了靶向药物的开发需要明确的疾病分类、分型策略。靶向药物的靶点不是随便猜出来的，需要根据真实的病理研究、分子测序来确定到底是哪些基因、蛋白在癌细胞的生存增殖中起了作用。此外，不是所有起作用的基因蛋白都能被用于开发药物。有些基因可能对正常细胞至关重要，而不能作为药物靶点，另外一些可能目前还没有合适的手段开发药物。当潜在的靶向药进入临床时，选择合适的患者又变得至关重要。比如EGFR突变，有突变的只是一小部分患者，如果临床试验来者不拒，那么EGFR靶向药很可能不会显示任何疗效。但对新药研发来说，如果临床试验收入的患者类型越多，今后的市场可能越大，靶向药的开发在这点上的平衡可以说是很有挑战性。

　　此外，所有的靶向药都无法避免耐药性的问题，所以在某一靶点的第一个靶向药研制成功后就跟随着针对耐药性的研究，开始研发二代甚至三代药，肺癌EGFR突变靶向药目前已经三代同堂。

　　这么看来，靶向药的研究几乎就是一个不断重复折腾的历程，看似远不如免疫治疗来得一劳永逸，但靶向治疗也有其独特的优势，依然会是今后肿瘤治疗的支柱之一。随着科研进步，靶向治疗甚至可能会是带给我们惊喜最多的方向。

　　首先，靶向药的研发过程实际上是对疾病致病机理的不断验证，对适用患者不断选择的过程。这个过程虽然反复，如果出了差错还会宣判一个靶点的“死刑”，但从另一个角度看，经过这样严格的认证，靶向药的后期临床试验策略往往会非常清晰。例如，肺癌的靶向药，可以根据患者的癌细胞基因突变选择最有可能见效的药物，相比不少免疫治疗的临床选择靠“猜”，靶向药实际上是非常节约临床资源的。其次，单个靶向药适用患者可能不多，但由于不同癌症可能都有各自的靶点，我们完全可以针对不同靶点，开发出各类不同的靶向药，最后覆盖大量的患者。实际上，很多癌症都已经有了各自不同的靶向药。还有些癌症可能有共同的靶点，靶向药也是有扩展潜力的。比如，PARP抑制剂，就已经从最初的卵巢癌扩展到了一些乳腺癌。最近获批的针对NTRK融合基因的抗癌药更是只要有基因特征就能使用，完全没有限制肿瘤发生位置。如今，测序技术以及基因剪切技术的突破完全可能为靶向药的研发大幅提速，我们比以往更容易了解患者的癌细胞到底发生了哪些突变，也更能快速地验证哪些突变是癌细胞必需的。再加上新的制药技术对“靶点成药性”的突破，靶向药的潜力恐怕远远超出我们的想象。

　　对于中国的医药行业，靶向药也很可能是一个巨大的创新机遇。中国与西方国家一样，有很多肺癌、乳腺癌患者，但不同于他们，我们的食道癌、胃癌发病率要高很多。我们不能指望别人投入“重金”来研究出中国特色癌症的靶向药，然后我们再来摘桃子搞“me too”。我们完全可以把这个作为机遇，为我们的国民做出真正的一流创新药。

　　多样化的癌症治疗

　　不难看出，哪怕是最当红的癌症治疗方法目前依然有种种不足。而且，越来越明显的趋势是不会有一种治疗方法，更不会有一种药可以适用于所有癌症。

　　但是，肿瘤治疗的前景依然光明，因为我们有了前所未有的多样化的治疗方案。以CAR-T为代表的细胞治疗可能会局限于其他治疗方法无效的血液瘤晚期患者;每一个靶向药物适用的人群可能依然只是所有癌症患者中的极小一部分，但当越来越多的新的靶向药物出现时，整体覆盖的患者数量将会十分可观;免疫治疗对癌症治疗的革命性颠覆更是刚刚开始。针对NTRK基因融合的“广谱”抗癌药的上市，更是突破了传统靶向药的开发局限。类似NTRK基因融合这样的致癌机理适用的患者或许很少，我们完全有可能基于这类机理开发一个药物，这类药在每个具体癌症里或许能帮助到的患者很少，但当我们能集合各种不同癌症时，哪怕只有不到1%的适用人群，依然会造福成千上万的人。

　　不同的治疗方案也在不断自我提升。很多靶向药的研发我们已经找到了“门道”。比如，针对肺癌EGFR突变的靶向药，我们根据上一代靶向药的耐药性开发新一代靶向药，已经成功做到了第三代相关药物，而且每一代新药上市，新的耐药突变预测以及针对性的开发也会迅速展开。

　　我们对免疫治疗的应用也越来越准确。PD-1/PD-L1单抗已经越来越多地出现在了一线用药中，对很多患者来说，这类药物取代了传统化疗与放疗，在提高了病情控制的同时还降低了不良反应。我们对什么样的患者更可能获益于免疫治疗也有了更多了解。以晚期非小细胞肺癌为例，如果患者PD-L1表达高，单独使用PD-1单抗就能取得良好效果;如果PD-L1表达低，可以在PD-1单抗的基础上再结合化疗，依然可能控制病情。

　　传统的化疗与放疗也有了许多我们可能都未曾注意的突破。我们对化疗药物紫杉醇进行了分子改造后，得到了疗效更好、毒副作用更低的白蛋白紫杉醇。放疗可以通过与一些氨基酸多肽结合，做到“精确打击”的新突破。

　　虽然癌症的发病率与死亡率在可预见的将来依然会不断提高，但我们有了比以往任何时候都要多得多的治疗方法。我们也可以预期，经过几十年甚至十几年，通过精确选择、组合不同的治疗方法，我们将能控制大部分癌症患者的病情，癌症将不再是“绝症”。而我们中国的医药研发企业，如果能够有勇气走出“me too”的“安全区”，尝试做一些别人没有做过的研究开发，不仅完全可以在全球癌症医疗行业分一杯羹，也可以为全世界的癌症患者做出属于我们中国的特殊贡献。

　　周叶斌，美国药企从事新药研发工作。

本文来自《张江科技评论》