《张江科技评论》
开博时间：2019-06-06 14:03:00《张江科技评论》是由上海科学技术出版社与上海市张江高科技园区管理委员联合创办的一本科技评论类杂志。该刊报道评价国内外创新性科学技术的发展趋势及其商业价值，介绍上海在建设全球领先科创中心进程中的制度成果、技术成果、创业成果，推动产学研密切协作，促进科技成果转化，服务经济转型发展。
RNA药物的未来发展方向
2022-01-14 16:01:00生物科技的下一个10年，核酸药物有望成为继小分子和单抗之后的第三大类型药物。
近年来，核糖核酸(RNA)药物取得了长足的进步，已有7个反义寡核苷酸(ASO)、2个小干扰RNA(siRNA)及1个核酸适配体(Aptamer)上市，还有50多个处于临床试验的各个阶段。其中，Inclisiran可能成为第一个进入慢性病用药市场的siRNA药物。纵观RNA药物的未来发展方向，可以将其分为科技和商业两个方面。
RNA药物科技的发展
首先，RNA药物发展的一个最大障碍是靶点局限在肝脏。虽然通过局部注射，在眼睛和中枢神经等其他组织有成功案例，但是疗效和安全性不尽如人意。继续改造核酸分子的化学结构、优化核酸系列的排列组合、针对不同靶点选择合适的化学结构是RNA药物发展持续努力的方向。突破肝脏局限最大的希望在于递送技术的发展，包括改善脂质纳米颗粒(LNP)的设计和结构。解决这个问题的关键可能在于破解内吞体逃逸的机制。如果能够突破内吞体逃逸，药物剂量即可大大降低，许多困扰RNA药物的问题如非天然核酸的副作用、免疫反应等将迎刃而解。
其次，促进蛋白表达的非信使核糖核酸药物发展相对滞后，如ASO、“RNA激活”(RNAa)等。外源性mRNA有局限性，如有时不能被正确折叠和修饰。因此，提高内源蛋白表达的RNA“激动剂”有独特的价值。第一个RNAa药物已进入临床研究，通过上调转录因子CEBPA治疗肝癌。相信随着递送技术的完善，该类药物还有很大的提升空间。
最后，RNA药物的应用范围需要拓展。2019年，已有研究报道一种靶向基因编辑工具CRISPR/Cas9核心元件sgRNA的核酸药物，该药物可以抑制CRISPR/Cas9的功能，有望被用作基因编辑的解毒剂。
RNA药物商业的发展
在当前技术水平条件下，siRNA药物的1年用药量可以降到100 mg以下，给药频率是每年2次。在计算机的辅助下，信使核糖核酸和ASO等药物的设计变得容易。其生产可以委托新药研发合同外包服务机构(CRO)，费用收取较为合理。唯一需要优化的是制剂的研发和药物的测试。随着技术的发展，这些环节极有可能模块化。目前的大数据、基因测序、人工智能和3D打印技术必将进一步推动核酸药物的发展。
此外，RNA药物将带来“单患者”时代。比较典型的例子就是肿瘤个性化疫苗，因为这些疫苗是根据每名患者所特有的肿瘤新生抗原所设计的mRNA，已经带有“单患者”的特点。“单患者”是个性化药物或者说是精准医疗的极致，这个时代的开启显然是RNA药物发展技术所推动的。
总之，深入理解RNA的生物学是推动该领域发展的关键因素，这些RNA既可以是靶点也可以是药物本身。下个10年，核酸药物有望成为继小分子和单抗之后的第三大类型药物。
谢雨礼，微境生物医药科技(上海)有限公司创始人、首席执行官。
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