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《生命世界》

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《生命世界》杂志由中国科学院主管,中国科学院植物研究所、中国植物学会和高等教育出版社联合主办,于2004年4月创刊。《生命世界》杂志依托中国科学院和高等教育出版社的雄厚资源,集中高等院校及科研院所的专家作者队伍,以认真严谨的编辑态度确保稿件的质量及科学性,并以生动准确的语言、精心的版式设计及精美的印刷品质确保阅读的舒适与愉快,希望为关注生命、热爱自然的读者构建一个精神家园。

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免疫系统三“向导”——2011年诺贝尔生理学或医学奖获奖者介绍

2011-12-14 09:51:36

免疫系统三“向导”

——2011年诺贝尔生理学或医学奖获奖者介绍

撰文 奇云  李大可

 

 

 

大奖揭晓:三位免疫学家摘桂

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2011年斯德哥尔摩时间1031130分(北京时间31730分),举世瞩目的2011年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典卡罗林斯卡医学院揭晓。因在免疫学领域取得杰出成就,美国科学家布鲁斯·博伊特勒、法国科学家朱尔斯·霍夫曼和加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼,共同分享了这一奖项。奖金总计1000万瑞典克朗(约合146万美元)。其中,博伊特勒和霍夫曼获二分之一奖金,而斯坦曼获另外二分之一奖金。

 

诺贝尔奖评选委员会在公报中说,博伊特勒和霍夫曼发现了生物机体依靠免疫系统抵抗微生物侵害的关键受体蛋白质,它们能够识别微生物对生物机体的攻击并激活免疫系统,这是免疫反应的第一步。斯坦曼则发现了树突状细胞,这种细胞促使免疫反应进入下一阶段,即以自身调控方式适应并清除体内微生物。这3位获奖者的研究成果,揭示了机体免疫反应的激活机制,使人们对免疫系统的理解发生“革命性变化”,进而为免疫系统疾病研究提供了新的认识,并为传染病、癌症等疾病的防治开辟了新的途径。

 

遗憾的是,斯坦曼没有等到获奖的这一天。美国当地时间2011930日(瑞典时间约101日),这位与自身胰腺癌病魔抗争4年的科学大师与世长辞。诺贝尔奖评选委员会在一份声明中说,委员会3日上午1130分宣布斯坦曼与另外两名科学家一同获得今年诺贝尔生理学或医学奖,当天下午1430分才从斯坦曼生前工作的美国洛克菲勒大学方面获悉,斯坦曼已于930日逝世。按照诺贝尔基金会章程,诺贝尔奖不授予已故人士。如果获奖者在颁奖前去世,仍可保留其所获奖项。鉴于评选委员会事先不知晓斯坦曼逝世,误向已故者授奖,诺贝尔基金会认为这种情况类同于获奖者在颁奖前逝世,因此决定不取消斯坦曼所获奖项。

 

 

朱尔斯·霍夫曼: 获奖时正在中国吃螃蟹

 

朱尔斯·霍夫曼194182日出生于卢森堡埃希特纳赫,现为法国籍。霍夫曼的父亲是位生物学教师,在父亲的熏陶下,霍夫曼自小就很喜欢昆虫。他大学本科时学的是生物化学,不过没有取得学士学位。他1969年在法国斯特拉斯堡大学获得博士学位,曾在德国马尔堡大学从事博士后研究。1974年至2009年,霍夫曼在斯特拉斯堡担任一所研究实验室负责人,如今是斯特拉斯堡分子细胞生物学研究所主任。另外,霍夫曼在2007年至2008年还曾担任法国科学院院长。1996年,霍夫曼和同事在研究果蝇抗感染机制时,发现能够识别致病性微生物的蛋白质,对免疫系统激活机制研究起到重要推进作用。

 

1996年,霍夫曼和他的合作者研究果蝇如何对抗感染,做出了开创性的发现。他们研究了携带几种不同基因包括Toll基因突变的果蝇。当霍夫曼用细菌或真菌感染果蝇时,他发现Toll突变的果蝇死亡了。他分析后得出结论:Toll基因的产物与致病微生物的检测有关,Toll基因的激活对成功地抵抗这些致病微生物来说是必须的。有趣的是,人们早已知道Toll基因对确定果蝇胚胎的发育影响很大,但却不知道它在先天性免疫能力上也起作用。这个发现,立刻引起研究人类及实验动物的先天性免疫反应科学家的注意。

 

关于霍夫曼,还有一些有趣的传闻。据说霍夫曼做实验的动手能力远不如他老婆。但与其他大牌科学家一样,他的科学嗅觉非常灵敏。当时他得知一个有趣的现象:果蝇的体液能抑制细菌的生长。他很想知道是果蝇体液的何种成分产生这种功能的。经过一番分离纯化,他的课题组发现,是一些多肽(小分子量的蛋白质)在起作用。这些多肽被命名为抗菌肽。霍夫曼课题组在起步阶段,分离鉴定了一些抗菌肽,发表的文章档次并不高。在后来的工作中,他们围绕这些抗菌肽,应用分子生物学技术,克隆这些基因以及研究这些基因的调节;应用果蝇遗传学筛选出与免疫缺陷有关的新基因,研究它们的功能以及相互之间的联系。就这样不断探索,他们终于发现了果蝇天然免疫系统的新奥秘,他们的文章得以在水平较高的刊物上发表。霍夫曼本人也特别喜欢文字工作,写了一些水平很高的综述。由此,他在法国科学界的地位也不断攀升。虽然法国人都号称痛恨英国以及他们讲的英语,但霍夫曼的英语还是挺好的。他经常用英文作学术报告,报告时很放松,经常逗观众笑,有些笑话的尺度比较大胆。令人影响深刻的是,他经常会在讲报告的过程中穿插介绍他的合作者,可以看出他的人脉广、善于合作。

 

有趣的是,103日傍晚5点半,当霍夫曼获得诺奖的消息通过网络在全球火速传播时,他正坐在上海浦东世纪公园旁的一家酒店里,悠闲地品尝蟹宴。诺贝尔奖委员会找不到霍夫曼。原来,霍夫曼正在中国进行学术访问,同时也带夫人来中国度假。9月底从香港到桂林,102日刚到上海。中科院上海生科院植物生理生态研究所的同行接到了瑞金宾馆前台打来的电话:“霍夫曼得诺贝尔奖了,这里的电话都被打爆了!”原来,他将手机忘在了宾馆房间里,所有找他的电话都涌到了前台。此刻,面对夫人和老友笑盈盈的祝贺,霍夫曼狡黠地回问:“在开玩笑?”因为在来沪的飞机上,他扫了一眼《中国日报》上一篇预测今年诺奖得主的文章,没提到他的名字。“这不是玩笑!”霍夫曼以最快速度回到瑞金宾馆,路透社记者已在等候。此刻,霍夫曼依然将信将疑:“不会是别人,错当作我了吧?”直到看到手机上无数个未接电话,中科院上海生命科学院同行连夜送来的鲜花,霍夫曼才真正相信,自己的确得了诺奖。

 

 

 

 

布鲁斯·博伊特勒: 高产的“论文专业户”

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布鲁斯·博伊特勒1957年生于美国芝加哥,1959年到1977年,他居住在加州南部。他在帕萨迪娜的理工学校读中学。后来进入圣地牙哥加利福尼亚大学,197618岁毕业。1977年进入芝加哥大学学习医学,198123岁时在加州大学芝加哥分校获得医学博士学位,后在美国纽约洛克菲勒大学和德克萨斯大学从事科学研究。

 

19811983年,博伊特勒在德克萨斯大学西南医学中心继续他的医学训练,在内科实习,常驻神经内科。19831985年间,他是洛克菲勒大学安东尼·切拉米实验室的博士后研究员。1985年他成为洛克菲勒大学助理教授。19841986年他担任洛克菲勒大学助理医 师。

 

布鲁斯·博伊特勒

1986年博伊特勒回到达拉斯,任德克萨斯大学西南医学中心内科部助理教授,以及霍华德·休斯医学会助理研究员,在医学会他连续14年担任此职。1990年他在休斯医学会成为助理教授和副研究员,1996年成为正式教授。2000年博伊特勒迁至拉霍亚的斯克里普斯研究所,就任免疫学部教授。

 

在他童年和少年时期,他就对生物学产生了浓厚的兴趣。一开始,他在他父亲的实验室里他从事生物学研究。后来,在大野干的实验室(以基因研究而闻名)工作。此外,他也在亚伯拉罕·布劳德(研究脂多糖、内毒素和单纯疱疹病毒的生物学专家)的实验室工作。后来,他深入涉及脂多糖和疱疹病毒领域,致力于对先天免疫系统进行研究。

 

他目前是德克萨斯大学系统西南医学中心宿主防御遗传研究的主任,同时也担任斯克里普斯研究所的教授和遗传部门的主任。他的父亲欧内斯特·博伊特勒是名血液学家和遗传医学家,也是该研究所的教授和部门主任。

 

无独有偶,当霍夫曼1996年用细菌或真菌感染果蝇,发现Toll基因的产物与致病微生物的检测有关的同时,博伊特勒正在研究可与细菌产物脂多糖(LPS)相结合的受体。脂多糖可以引起感染性休克,这是一种涉及对免疫系统过度刺激的致命症状。1998年,博伊特勒和他的同事发现,对脂多糖具有抵抗力的老鼠携带有一个基因突变,这个基因与果蝇中的Toll基因非常相似。进一步研究发现,这个与果蝇中Toll基因非常相似的基因,是神秘的脂多糖受体。当它与脂多糖相结合,就会激活信号,引发炎症反应;当脂多糖剂量过度时,就会引发巨大的、潜在的致命炎症,称为感染性休克。这些发现表明:当遭遇到致病微生物时,哺乳动物和果蝇使用相同的分子来激活先天免疫。先天免疫的检测器终于被找到,霍夫曼将这种基因称之为“Toll样受体”。

 

博伊特勒和霍夫曼的发现确立了一项基本理论,即所有的生物,从果蝇到人类,抗击感染的体内第一道防线都依靠于Toll样受体。霍夫曼和博伊特勒的发现引发了对先天性免疫的爆发式研究。大约十几种不同的Toll样受体在人类和鼠中被鉴定出。它们每一种都能识别微生物中普遍存在的一些确定种类的分子。携带有这些受体的特定突变类型的个体,发生感染的风险更高;而Toll样受体其他遗传变异型则与慢性炎症疾病的高发风险有关。博伊特勒和霍夫曼的这些发现掀起了先天性免疫研究的热潮。目前研究人员在人和小鼠中发现了大约10余种不同的Toll样受体,每种Toll样受体可识别微生物中常见的特定类型的分子。不同类型Toll样受体基因突变可导致感染或慢性炎症性疾病风险升高。

 

博伊特勒与人合著了300多篇论文,这些论文被其他科学家引用了38 000多次。博伊特勒在遗传学以及炎症和先天性免疫的分子基础方面的革命性研究最为著名,他发现了肿瘤坏死因子在炎症应答方面所发挥的关键作用。

 

博伊特勒是个犹太人,父亲欧内斯特·博伊特勒是个遗传学家,母亲布伦德尔·梅伊·弗莱舍是名记者。他于1980年同芭芭拉·博伊特勒(婚前姓兰茨尔)结婚,1988年离婚,两人共有三名子女。

 

 

拉尔夫·斯坦曼:他将奖章遗留人间

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拉尔夫·斯坦曼的家人出席新闻发布会

 

拉尔夫·斯坦曼1943114日出身在加拿大魁北克蒙特利尔,1963年他以优异的成绩获得麦吉尔大学学士学位,1968年在美国哈佛医学院获得医学博士学位。1970年,斯坦曼来到纽约洛克菲勒大学细胞生理学和免疫学实验室作博士后研究员。1972年任助理教授,1976年任副教授,并于1988年任教授。1998年任克里斯托弗布朗免疫学和免疫疾病中心主任。

 

拉尔夫·斯坦曼

斯坦曼在1973年发现了一种与免疫有关的新的细胞类型,他称之为“树突状细胞”。他推测这种细胞在免疫系统中可能比较重要,于是继续研究,测试树突状细胞是否能激活免疫T细胞。T细胞在获得性免疫中扮演关键角色,能发展出针对多种不同物质的免疫记忆能力。通过细胞培养实验,斯坦曼发现,树突状细胞的存在引发了T细胞对上述物质强烈的免疫应答。这些发现最初受到了质疑,但是斯坦曼随后的工作证明树突状细胞对于激活T细胞具有独特的能力。

 

因对树突状细胞的研究,斯坦曼获得大量奖项,包括美国阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖(2007)、冯贝林奖(1996)、魏尔啸奖章(1997)、普朗克奖(1998),科赫奖(1999)、盖尔德纳基金会国际奖(2003)以及癌症研究协会威廉·科利奖(1998)、奥尔巴尼医学中心的医学和生物医学研究奖(2009年)。他还是美国医学科学院(2002年当选)和美国国家科学院(2001年当选)院士,此外还是美国细胞生物学学会、美国血液学学会、临床研究学会、免疫学家联合会等的会员。

 

斯坦曼4年前确诊罹患胰腺癌,于2011930日去世,享年68岁。此时,距离他获得这一至高荣誉仅仅3天。一般说来,只有不到5%的胰腺癌病人存活期能够超过1年。斯坦曼意识到,他需要靠树突状细胞产生一个足以抗击胰腺癌的强大的免疫反应。而这种疗法,正是以他自己的研究成果为依据。斯坦曼一共试了810种不同的实验性疗法,都是专门经联邦政府批准才实行的,以各种方式刺激他的免疫系统来对抗他的癌症。一专门的医疗小组给他进行各种治疗。同事提出解决方案,然后斯坦曼在病床上分析,哪种似乎最有希望,他就用哪种。现在很多媒体都报道说是斯坦曼用自己的发明成果延长了生命。不过,斯坦曼在没有对照试验的情况下接受了这些实验性疗法,这就意味着缺乏令人信服的科学证据。加州大学旧金山分校的胰腺癌专家阿兰·维诺克表示,不能单纯凭斯坦曼多活了四五年就认定是他的实验性疗法起了作用,虽然他承认斯坦曼能活这么久的确比较少见。斯坦曼还是接受了放射治疗,不过他并不想做,因为他自己是想治愈的,不想留下后遗症。斯坦曼是一个和蔼、睿智、意志坚定的人,他热爱自己的事业并为之努力奋斗。他本是一名高收入的医生,为了自己心中理想,转型科学研究。他的同事说,斯坦曼一周前还在试验室工作,难怪诺贝尔奖评审委员对他的去世毫不知情。

 

斯坦曼的女儿亚历克西丝不无遗憾地告诉记者,父亲生前曾期待过这座“迟来的”奖杯,“就在父亲去世前几天,我们还在医院里讨论过关于诺贝尔奖的事情。我们说‘我们知道你现在状况不太好,但诺贝尔奖下周一就要揭晓了。’此后他说‘我知道我要坚持到那一刻,因为诺贝尔奖不授予已故人士。’”亚历克西丝告诉记者,斯坦曼不仅是一位严谨的科学家,也是一名严父。“他对我们有很高的期待和标准,就像对待学生和同事一样。当我还是小孩子时,他就事事都要求我做到最好。他总是不断要求我们进步,我们只好在学校和生活中都表现得很优秀来达到他的标准。当我长大以后,我才意识到他对我们严格要求的意义和价值。人们现在经常问我,你为什么有这么高的职业精神?这都是他教给我的。”

 

 

作者简介

 

奇云,安徽淮南联合大学副教授,淮南市科普作家协会理事长,长期从事高校教学与科研工作,主要专业特长为生命科学基础理论研究与高级科普创作。

 

李大可,复旦大学生命科学学院在读博士,早期从事临床医学和生物物理学研究,现专业研究方向为神经生物学。

 

                      (责编   桑新华)




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