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叫停还是严管?中药注射剂面临“重新洗牌”

记者 赵天宇 图文编辑 陈永杰

本文由中国数字科技馆联合北京科技报《科技生活》周刊采编制作

采访专家:

刘树春 (北京中医医院主任医师 北京中医药大学教授)

王宏才 (中国医学科学院针灸研究所主任医师)

骆诗文 (原国家药品监督管理局市场司司长 )

太长先看版

·中药注射剂,就是用西医注射的方法,把以口服为主的中药,变为试剂注入人体体内;

·中医讲究“辩证论治”,对同一种疾病有不同的医治手段,但中药注射剂显然对病症“一刀切”,与中医传统理论不符;

·很多中药的化学成分不够清楚,复方中药注射剂的成分就更复杂。加上制备工艺有限,所以中药注射剂里经常出现微粒过大、杂质残留的问题,给患者使用带来了不小的副作用;

·包括丹红注射液、痰热清注射液等30种中药注射剂中仅有4种经过了临床实验,比例仅为10%;

·一些基层医生水平和认知有限,对中药注射剂使用不规范,也是造成中药注射剂副作用较多的原因之一,再加之一些医院经常与西药产品混合使用,就更增加了不确定的化学反应的可能性。

“发烧用清开灵,感冒用双黄连,心血管疾病用香丹针”,这是多年来中国临床业内曾流传着的一句口诀。

但是,从2010年起,清开灵注射液和双黄连注射液几乎稳坐国家药品不良反应监测年度报告中药注射液榜单前五名,造成了包括死亡在内的多起严重不良反应事件。鱼腥草、双黄连、喜炎平、红花……一个个陌生又熟悉的名字,如今却让人无比纠结。

除了双黄连注射液之外,茵栀黄注射液、刺五加注射液、鱼腥草注射液、脉络宁注射液等多种中药注射液都害人不浅,出现过包括死亡、呼吸系统损害、全身性损害和心血管系统损害等的严重病例。

其中最严重的是鱼腥草,2006年6月,国家药品不良反应监测中心共接到鱼腥草注射液不良反应报告5488例,严重药品不良反应258例,死亡44人,鱼腥草注射液被暂停销售使用。

面对众多不良反应,国家有关部门终于“出手了”。继2月对39种中药注射剂进行报销限制以后,国庆长假前,国家食品药品监督管理总局发布公告,要求停止销售并召回两款中药注射剂。

10月9日,国家食品药品监督管理局在新闻发布会上明确表示,国家对中药注射剂安全进行再评价的方案已经初步形成,中药注射剂市场,正在面临重新洗牌的境遇。

一直被认为是中药现代化发展史上标志性产物的中药注射剂,正与它诱发越来越多的不良反应一起,遭受着一场难以言述的“信任危机”。生存还是毁灭?严管抑或封杀?这是一个值得思考的问题。

▲2009年9月20日,黑龙江某药业有限公司生产的双黄连注射液造成3人死亡

用量锐减

其实有关中药注射剂的安全问题,并非什么新鲜事,甚至有些“老生常谈”

2006年2月-5月,浙江一3岁男孩、湖北省一4岁女孩、江苏省一7岁女孩,在静脉滴注鱼腥草注射液过程中,出现呼吸困难、抽搐昏迷、过敏性休克等严重不良反应,其中那名3岁男孩死亡。这就是著名的“鱼腥草注射剂致死”事件,以致最后全国叫停鱼腥草注射液。

2006-2008年间,由于鱼腥草注射液、刺五加注射液、炎毒清注射液、复方蒲公英注射液、金鱼注射液等多个品种不良事件集中爆发,使得监管部门不得不重视中药注射剂的安全问题。

而就在今年2月,新版《国家医保目录》中,包括鱼腥草在内的26种中药注射剂已经明确限二级及以上医疗机构使用。数据显示,2015年全国药品不良反应监测网络共收到中药注射剂报告12.7万例次,其中严重报告9798例次(7.7%)

什么是中药注射剂?权威的《中国药典》给出了这样的定义:“药材经提取、纯化以后制成的供注入体内的溶液、乳状液以及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。”简单来说,中药注射剂就是把中药材提取物进行液化或乳状体,像打“青霉素”一样通过肌注的方式注入人体,起到治疗作用。

随着国家相关政策的出台完善,记者了解到,目前不少医院特别是三级综合医院,已经停止了中药注射剂的使用,“产品杂质高、提纯不够、临床风险高”成为了不少医生共同的认知。

与西药相比,中药,特别是中药注射剂的副作用不容小觑。“很多人觉得西药副作用大,但从临床上来看,中药注射剂其实才是最不稳定的,出现不良反应的几率远远高于西药。” 陆军总医院神经内科主治医生贡京京说。

在北京中医院的中成药药房,记者也没有发现中药注射剂的影子,一位药房负责人告诉记者,目前门诊药房已经没有中药注射剂了,个别中药注射剂在住院部使用。在航空总医院,记者也得到了相同的答复。

不过,记者在调查的同时也发现,在北京部分社区医院和一二级医院,中药注射剂的确还存在使用。在北京方庄社区卫生服务中心(原方庄医院)记者了解到,虽然目前中药注射剂的数量较之前有了减少,但目前药房依然有一定量的中药注射剂,例如血栓通等。

存废之辩

国家食药监局发布的《2013年药品不良反应监测年度报告》显示,与2012年相比,中药注射剂总体不良反应报告增长率有所上升。报告中排前10位的中药注射剂分别为清开灵注射剂、参麦注射剂、丹参注射剂、双黄连注射剂、香丹注射剂、血塞通注射剂、脉络宁注射剂、舒血宁注射剂、生脉注射剂和黄芪注射液。

2006年以来,鱼腥草、刺五加注射液、茵栀黄注射液、双黄连注射液等多个中药注射剂发生致死不良事件。2014年9月以来,北京的同仁医院、朝阳医院、天坛医院等不再使用中药注射剂;而在国内最大的医疗平台——丁香园上,有医生明确提示几个中药注射液风险高,不建议使用。

▲2006年6月5日,国家药监局暂停使用审批鱼腥草等7个品种注射液,临床使用这些注射剂主要是抗感染治疗

实际上,从鱼腥草致死事件以后,关于中药注射剂的讨论就一直没有停止,中药注射剂一直面对“存废之争”。一些专家学者认为中药注射剂不合规范,应当严管甚至封杀,但一些基层医院却十分依赖中药注射剂,甚至认为它是良药。也就是在这种充满矛盾的环境下,中药注射剂不仅顽强地生存和发展着,甚至一度出现了膨胀。

数据显示,2015年,中药注射剂市场规模超过800亿元人民币,尽管同比增长率仅为1.2%,但目前国内已通过国家质量标准的中药注射剂却超过140种,生产企业近400家。在销售额上,包括中药、化药、生物制药在内的所有品种中,中国单品销售额超过10亿美元的前l0个品种里中药注射剂占据了7席。

▲中药注射剂处境尴尬

其实在中药界内部也对中药注射剂存在着质疑的声音。在中国中医科学院主治医生王宏才看来,中药注射剂的创新值得肯定,但这种创新是有限度的,不能抛开中医体系,因此,对中药注射剂进行再评审很有必要。

“从我个人的观点,我不觉得中药注射剂是个太好的东西,过多的使用中药注射剂,就偏离了中医的根本理论方向。”王宏才说。

辨证论治是中医治疗疾病的特点,也是中医的灵魂。在辨证论治的理论下,同一种疾病,由于发病时间、发病地点以及患者个体反应不同,以及发病阶段有所区别,表现的症状就不同,因此治疗手段也有所区别。

“中药注射剂不管什么病,都采取注射的方法,这显然违背了辨证论治的根本方法,不是中医所提倡的。”王宏才说。

中国工程院院士张伯礼之前接受媒体采访时曾表示,中药注射剂在心血管系统、抗肿瘤、抗细菌抗病毒感染等三方面有明显长处。不过,耐人寻味的是,在一些基层医生眼中,中药注射剂并非一无是处,反而发挥了不小的作用。

湖南省邵阳市中心医院心血管科主任医生陈代钦表示,中药注射剂在一些时候能起到作用,他们在接诊的时候会酌情考虑。

一位在河北农村基层卫生所从医多年的医生表示,一些中药针剂的确效果很好,比如清开灵,双黄连粉针剂,喜炎平,脉络宁,参麦针等。他希望国家对其副作用再进行研究、严格把关,严格审批,不能搞一刀切,否则有些病人将出现无药可医的处境。

杂质难除

中药注射剂和西药注射剂在制作上有什么区别?北京中医医院耳鼻喉科主任医生、北京中医药大学教授、国家食药监局专家评审专家刘树春告诉记者,一般来说,中药注射剂的制备工艺,为水醇法、醇水法、透析法等,但与西药相比,中药注射剂的成分更复杂,对制备过程的工艺水平要求也就更高。

我们可以用一个鸡汤与鸡精的比喻来理解中药注射剂和西药注射剂的区别, “一锅鸡汤,澄清干制,成为一包粉末状‘鸡精’,就有点像‘中药注射液’;而知道了鸡汤的‘有效成分’是谷氨酸钠,就人工制取或合成来调味,就有些像西药。”

▲刘树春大夫展示的处方单中,中药注射剂的价格并不便宜(摄影 赵天宇)

“中药注射剂里的杂质,进入血管以后会造成各种问题。”原国家食品药品监督管理总局骆继文对中药注射剂的态度十分坚决。他告诉记者,中药注射剂的杂质,是影响使用效果的重要因素。

刘树春分析,目前国内生产的中药制剂,在质量控制和产品研发工艺上存在着不小的问题,现在对很多中药的化学成分还没搞清楚,复方中药注射剂的成分就更复杂了。加上制备工艺有限,所以中药注射剂里经常出现微粒过大、杂质残留的问题,给患者使用带来了不小的副作用。

刘树春口中的杂质,的确是中药注射剂最备受争议的地方,中药注射剂提取精度并不高,这就造成很多的无效杂质混入注射液中。再加之一些医院经常与西药产品混合使用,就更增加了不确定的化学反应的可能性。例如2006年时被叫停使用的鱼腥草注射剂,48种化学成分中,竟有80%的化学成分无法确定其作用。而就提纯而言,包括中药注射剂在内,国内药企的技术更是普遍落后于国外。

▲广西梧州一家医药企业正在生产心脑血管中药注射剂

刘树春用市面上常见的中药注射剂“舒血宁注射剂”和西药“金纳多注射液”进行了对比,两种药品都有扩张血管、活血化瘀的作用,主要成分也都是银杏叶,但是“舒血宁常出现副作用,金纳多的不良反应几乎为零,这与生产工艺有关,更和材料选择有关。

刘树春解释,德国生产的金纳多滴液,对于药物原材料银杏叶采集的时间、部位、地点等都有严格的要求,但国产的舒血宁对银杏叶的采集就比较随意了,对地域方面也没有严格的规定,不同地方的银杏叶的有效成分、浓度高低都不一样,甚至会有一些不同的成分在其中,再加上制造工艺上的差距,最终造成了药品品质上的巨大区别。

而对于药企来说,中药注射剂高额的利润或许成为了企业争相竞争的主要原因之一。据了解,以住院患者每天使用剂量为例,中药注射液较其他常规剂型的药品价格高出2至3倍。在刘春桥大夫给记者展示的处方单中,记者也发现舒血宁注射剂几乎和进口的金纳多价格相差无几,远高于其他药品。

偶然的诞生和临床实验数据缺失

与口服西药、传统中草药相比,中药注射剂的诞生则充满了偶然性。1941年的太行山抗日战争根据地,由于敌人封锁,药品紧缺,医疗卫生设施不到位,许多人患上了流感和疟疾,严重影响了部队的战斗力。时任一二九师卫生部部长的钱信忠,号召广大医务人员上山采集柴胡,熬汤给病员服用,收到了较好的效果。第二年,钱信忠提出把柴胡进行蒸馏提取制成注射液,结果竟然治愈了很多病员,受到野战医院和广大指战员的好评。于是,一二九师卫生部正式命名这种注射剂为“柴胡注射液”,这个名字也一直延续到了今天。

然而,也正是因为这种偶然性,从中药注射剂发明伊始,就不得不直面一个严峻的问题,这便是缺乏临床试验数据支持。

▲10月9日,国家食品药品监督管理局在新闻发布会上明确表示,国家对中药注射剂安全进行再评价的方案已经初步形成

王宏才告诉记者,药品(西药)的研发上市是一个漫长的过程,特别是临床试验阶段,有非常严格的标准,在我国,通常需要进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床实验,其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ为上市前的试验。

“国外一些研究机构研究新药,甚至需要12年以上的时间,但中药注射剂在这方面就大打折扣,很多中药注射剂,并不遵守这样的过程,甚至没有经过严格临床试验就直接上市销售,这已经成为中药注射剂副作用大、药效不稳定的重要原因之一。”王宏才说。

据了解,中药注射剂上市前的临床试验水平普遍较低,主要表现为临床试验病例量小、没有随机分组、没有安慰剂对照、实验过程短等。而任何一个环节不规范,都有可能造成实验结果的偏差甚至是严重偏差。

记者查询浙江省丽水市人民医院谢雅清、梁晓美、张国勇在2011年发表的一份《30份中药注射液说明书的调查与分析》显示,他们在梳理包括丹红注射液、痰热清注射液等30种中药注射剂中,仅有4种经过了临床实验,比例为10%。

中药注射剂为何不经过严格的临床试验就能上市?这其实还与我国相关法规对中药注射剂的定位有关;王宏才告诉记者,国家药品生产批准文号中,明确规定了中药注射液为中成药,这就为中药注射剂不规范上市“开了口子”。

王宏才口中“开的口子”,指的正是相关政策对于中成药“特别要求”,国家食品药品监督管理总局《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》中对于临床试验有这样的规定:“对于2006年7月1日之后批准注册的中药、天然药物,如申请药品注册时,经国家药品监督管理部门批准进行过临床试验的,应描述该药品临床试验的概况,包括研究对象、给药方法、主要观察指标、有效性和安全性结果等。未按规定进行过临床试验的,可不列此项。”

也就是说,对于中成药,如果没有进行严格的临床试验,只要有关部门批准,原则上同样可以上市销售。

世界卫生组织推荐的剂型选用原则是,能口服的就不要注射,能肌肉注射的就不静脉注射。然而中药注射剂与输液配伍后,很容易产生药物颗粒增多、体积变大的现象。更会由于工艺的普遍简陋粗糙而造成注射剂中的杂质残留、不溶性微粒过多过大,微粒进入血管后可引起局部栓塞性损伤和坏死。

监管之惑

如今,尽管中药注射剂备受争议,但一个不能否认的事实是,中药注射剂在一定时期内的确发挥了不错的功效,并对医生诊疗产生了积极的作用。有业内专家分析,中药注射剂弥补了传统中药见效慢的弱点,特别是在基层医疗卫生机构使用范围很广,具有价格低廉,不产生耐药性的突出优点,在急危重症的救治方面发挥了重要作用的同时,还拓展了传统中药的使用范围。因此,对于封杀还是严管的选择题而言,或许还不应该盲目的做出判断。

一位不愿意透露姓名的医药行业从事者表示,虽然中草药的历史悠久,疗效确切,但是对于中药注射液的形式,实践仍然处于初级阶段,需要更多等级较高的循证医学证据支持。从中医理论来讲,不同疾病,疾病的不同阶段,不同注射液,直接给到“卫气营血”中“血分”层次的治疗是否合适,好像也很少有人探讨。“针对不同的适应症,中药也可以有更丰富的给药途径,例如口服或者外用,都比注射剂可靠的多。”

其实,中药注射剂再评价工作早在2009年就启动了,但最终不了了之。进入2017年以后,随着人们对药品安全的持续关注升温,中药注射剂再评价工作又一次被提起;10月的表述并非首次,早在2月27日,国务院食安办主任、国家食品药品监督管理总局局长毕井泉提出要启动中药注射剂药品安全性、有效性再评价工作。而在去年10月的“全国安全用药月”启动仪式上,他也曾公开强调这项工作。

此外,国家药品不良反应监测数据分析显示,基层成为中药注射液安全风险高发区,主要原因在于不合理使用。在中药注射液发生的不良反应中,合并用药超四成。这意味着,发生不良反应,并非单纯是中药注射液的问题。再加上基层医疗机构的救治设备、设施较有限,医护人员救治经验和能力相对缺乏,影响抢救效果及预后。有观点认为,中药注射液的安全性问题主要是使用不当,而不完全是药物本身的毛病。

如何破解中药注射剂困局?骆诗文表示“中药注射剂是搞西医的人研发出来的,不符合中医的理论,应当封杀。”此外,他还强调了医生水平的问题,在他看来,一些基层医生水平和认知有限,对中药注射剂使用不规范也是造成中药注射剂副作用较多的原因之一。

例如,对无体虚的患者使用补益类如参麦、黄芪等注射液会出现心悸、眩晕、血压升高等不良反应。而这些不良反应的发生,都是因用药时辨证不明、查证不清所致。“解决中药注射剂的困境,除了完善相关标准以外,加强医生的医疗水平,特别是基层医生的诊疗水平至关重要。”

刘树春则认为,现阶段纠结中药注射剂到底是不是中药,属于不属于中医,其实没有什么太大意义,对于企业和患者来说,加强质量控制,严把生产关,是提升中药制剂的生产水平,减少副作用才最为关键。

而就整个中药而言,世界卫生组织基本药品目录中,还没有中药的身影,进入WHO基本药物目录,必须要明确三个条件:明确治疗疾病和症状;量化有效或有害成分指标;说明书标准化。

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[责任编辑:王世继]
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