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中国大胆推进基因定制化动物发展进程

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中国一实验室中经基因改良的两只比格犬(左为赫拉克勒斯,右为探狗),它们有着更发达的肌肉。

由广州生物医学和健康研究院、中国科学院的邹庆建和的赖良学提供

尽管科学家表达出对伦理道德方面的担忧,也对这些方法是否应当用在人类身上存在争议,但是新品种的小狗、山羊和猴子正被迅速地生产出来。

中国陕西西部地区素以崎岖不平的风沙地势、以及煤炭、羊毛,但绝不是科学著称。但是,在陕西的省工程技术研究中心,为获得陕北羊绒山羊,科学家们创造出了一个新的山羊品种,这种山羊的肌肉比一般品种的山羊的肌肉更为发达,毛发也比一般山羊要长。他们是通过直接修改DNA而非饲养得到的——这表明中国接受基因修改革命的速度是如此之快。

遗传学家曲磊希望通过增加山羊的产肉量和产毛量来增加牧羊人的收入。他在榆林(一个靠近长城,之前有军队驻防的城镇)的实验室中经过多年的研究,一路历经磕磕绊绊,曲磊的同事说。“尽管我们已经研究了那么多年,但是结果仍然不甚明朗,”曲磊的研究助理朱海静在邮件中写道。

但当研究人员们采用一种名叫CRISPR–Cas9的新的基因定制化技术时,情况有所改变。该技术约在三年前于美国研发得出。CRISPR使用酶来精确定位并剪切DNA片段,就有点类似于文字处理软件中的查询和删除某一给定短语——这一过程被称为“基因编辑”。尽管这不是科学家休整DNA所使用的第一个工具,但它比以往的技术更加精确,也更加廉价。现在,这一有效方法的自由使用,既激起诱人的可能性,又将伦理道德问题推向风口浪尖。

研究山羊的团队一经开展CRISPR技术,就获得了极大进展。9月份,曲磊和其他25位合作作者(中国)在《自然科学报告》中发表了其研究的细节。他们成功地删除了山羊早期胚胎中两个抑制毛发和肌肉生长的基因。其结果就是10只小山羊表现出更为健硕的肌肉和更长的毛发——这就是量身定制的家畜——迄今为止,这10只小山羊还没有表现出其他的异常情况。“我们相信,在证明其安全性以后,这些基因改良后的牲畜将商业化,”曲磊预测到。他把这项工作视为一种扩大陕西羊肉和羊毛衫销售规模的简单方法(《科学美国人》是自然出版集团中的一部分)

该研究只是中国科学家最近发表的引起恐慌的一系列论文之一,这些论文均对CRISPR技术改良山羊、绵羊、鸽子、猴子和小狗等其他哺乳动物的方法有所描述。比如十月份,在《分子细胞生物学报》上,中国的研究人员就其创造肌肉异于寻常的比格犬进行了讨论。这一研究已经得到中国国家自然科学基金会、农业部、科技部以及省政府们的资金支持。

如果没有上百个,那么也有数十个中国的研究机构已满腔热情地在开展CRISPR技术,这其中既有处于如北京等地的研究枢纽中心,也有处于偏远地带的前哨边防地区。“对中科院来说,这是一个优先发展领域,”广州医药研究所的遗传学家,比格犬研究人员之一的胡敏华说道。广州生物医药和健康研究院的赖学良同事补充说道:“中国政府已经拨出大量资金支持用于农业领域和生物医学领域的转基因动物研究。”

这引发了大量关于新生命形态方面的伦理道德担忧。与以往的基因疗法不同,利用CRISPR对受精卵或者胚胎做出的修改是“永久性的“——也就是说,经其修改的DNA将世代遗传下去。科学家每成功改造一个受精卵或者胚胎前,往往还会遇到数十次甚至上千次失败。但这项技术正在快速地完善。“CRISPR的不同之处在于其巨大的有效性,所以广泛运用这门技术就更加现实,” 哈佛医学院的干细胞生物学家乔治?戴利说。过去用于尝试操纵基因编码努力的速度已经放慢,变得更加繁琐和不可预料。“因为这一技术的真实可操作,所以,我们现在正面临着伦理道德问题。

CRISPR试验适用于“编辑”所有动植物的DNA——如果像曲磊这样的科学家进一步深研这项技术,也可能在未来编辑人类的DNA。谈及到目前中国基因编辑研究的热点 “改良”牲畜的探索方面,戴利说: “与任何人为干扰一样,总要在人类福利、动物福利以及环境影响测量之间的争议中权衡取舍。” 涉及到人类DNA的可能的CRISPR试验这一更为复杂的主题上,他想搞清楚,“我们是否能够在允许的医学研究或应用与我们必须严格禁止的医学研究或应用之间划清界限?”找出全世界都认同的答案是基因学家和伦理学家们接下来的重大任务。

中国不是CRISPR技术的原产地(目前,麻省理工大学和加州大学伯克利分校的科学家仍因这一声明陷入专利纷争之中)。然而,中国却在快速增长的研究预算和中国科学机构(大部分是政府机构)的绝对规模的辅助下,飞快地速度掌握了这一技术。根据经济合作与科学技术发展与行业前景组织2014年的报告称, 2008年到2012年,中国的研究和发展经费完全翻了一番。(现位居世界第二,该报告预测中国的研究预算有可能在2019年赶超美国。)但尽管有自身优势,“中国仍是国际科研团体中的后起之秀,并没有相同的与之适应的制度审核传统,”戴利说,并补充道,欧美的科学家现在正在密切关注着中国科学家将如何部署这些强有力的工具。

中国使用CRISPR技术的水平和复杂性已经与在欧美水平“几乎一致”,哈佛医学院遗传学教授乔治?切奇说道。伦敦路透社的汤姆森路创新分析部一项研究发现,50多家中国研究机构已经申请基因编辑专利。

中国的一些实验,与欧美的一样,目标是潜在的生物医学应用。例如,云南重点实验室的灵长类生物医学研究已经采用CRISPR来促进猴子的神经发展,以测验建立灵长类动物的疾病模型的可行性,更好地了解人类中比如自闭症、精神分裂与阿兹海默病的情况。很多试验,比如那个在绒山羊身上进行的试验以及一个类似的删除抑制山羊肌肉生长的基因的试验,都是为了改造畜牧业——肌肉发达的家畜有助于满足中国快速增长的中产阶级对于肉类的需求。

但是,中国的雄心壮志首次广泛引起全球注意甚至是骂名的是最近发表的一项全球首例对人类胚胎进行的试验。四月份,中国科学家在杂志《蛋白质与细胞》的网站上发布的一篇征得一家生育诊所同意后企图使用CRISPR修改无法存活的人类胚胎的论文时,就饱受批判与担忧。他们的目的是在不产生其他突变的情况下,删除一种被称为β-地中海贫血的血液紊乱有关的基因,但在85个胚胎上进行的试验均宣告失败。

在禁止对14天以上的人体胚胎进行试验的前提下,这类研究在中国是合法的,且获得了政府的部分资助。(此类研究中在美国大部分州中未被禁止,但可能没有资格获得联邦研究基金。)

很多国际观察员认为中国科学家有不法意图,表达了强烈谴责。“没有研究人员有蔑视全球公认的反对更改人类种系政策协议的道德许可,”加利福尼亚伯的一家遗传学和社会学研究中心(一个非营利性的宣传团体)执行总监马西?达诺夫斯基在应对该报告的一份声明中写道。德高望重的新闻组织陆续刊登出不详的新闻头条:“中国科学家编辑人体胚胎基因,引发担忧”出现在《纽约时报》中,“编辑人性”出现在《经济学人》中。

因为中国初涉全球科学舞台,所以全球对其批准研究项目的制度标准还不是完全清楚,戴利说道。此外,相关的研究人员也不是全球著名机构的领头人,比如麻省理工学院博德研究所和哈佛大学或者伦敦的弗朗西斯?克里克研究所,全球的研究界都清楚并理解它们的动机。戴利补充说,现在中国的科研制度“正在可靠地走进可讨论范围”。

争论可能稍微停息了一些。中国科学家说道,他们不是在尝试编辑人类种系或者研发临床应用。该论文的合作者、广州中山大学遗传学家黄俊久在发往《科学美国人》的邮件中写到,“禁止临床编辑种系。”但他也辩护到未来可能会通过CRISPR实验研究人类疾病。“科学家利用CRISPR–Cas9技术可了解更多关于在人体胚胎植入子宫前这段时期关键基因的真实作用……我们还可以找出基因的修复机制,这能使我们对早期发育时期遗传病的出现有新的认识了解。”

随后的评估则赞同了其方法的慎重性,包括特意选择了绝不可能发育成为婴儿的不能存活的胚胎,哈佛的切奇说道。但是,这件事本身的发生既表明其赌注的严重性,又引发了其对中国科学家是否会接受西方体系同样的道德准则的担忧。

十二月初,来自美国、英国和中国的科学家将在位于华盛顿D.C的美国国家科学院会面,以期在人类体系为焦点的DNA编辑方面达成国际共识。与中国和美国的同行参与先行会议的切奇说道,这些辩论中重大的启发可能不在于中国在道德伦理上的偏颇,而在于急需讨论公开化和引导明晰化,尤其是在面对人类种系的问题时。“我认为中国的表现与其他国家一样负责,在任何方面中国的做法都是没有问题的。中国科学家的确适应多数国家认可的合法体系,但当时可能对一些共识存在误解,”他说道。“我认为谈论这件事很重要。我想很多人都希望有去讨论这个问题——有时候只是需要一个事件促使它具有报道价值。”

尽管科学家们现今对什么是可以接受的均各抒己见,但本质的界线可能不是东西方的划分。据一份机构声明,九月份,伦敦弗朗西斯?克里克研究所的一位研究员Kathy Niakan向英国监管部门提交了关于“在人类胚胎上使用新【CRISPR】‘基因编辑’技术” 的申请。“克里克研究所实施的工作将用于研究目的而非临床,然而,由此研究获得的结论对于了解健康人体胚胎如何发育是非常重要的。”

同时,中国科学家指出,中国国内也正在热议编辑DNA的伦理道德。

无论华盛顿进行的讨论结果怎样,农业工程国家重点实验室、致力于绵羊研究的遗传学家赵耀峰说道,中国也在努力解决国内关于将CRISPR在农业与生物医学方面的试验转移至实验室外的伦理安全纷争。“我认为,对基因改造的看法各有不同。即使在中国,也是这样。公众中一些人对此相当抗拒。但对于大多数学者来说, 我想多数科学家还是支持这类研究的——我们需要为未来做准备,”他说道。与曲磊相反,绒山羊专家赵耀峰认为,定制肉不会很快被端上餐桌食用。“如果想将改良动物应用在农业上,必须考虑民众的看法——他们是否能够接受?即使技术完全安全,但如果要将这种动物应用在农业中,还要取决于很多因素。” 中国政府斥巨资用于GMO作物研究已有先例,包括改良玉米、小麦和大米,但其商业化均由于强烈的民众抵抗而被延迟。

在科技超前于制度的领域,个体科学家或者实验室——无论是在中国还是任何其他国家——都可能做出逾越国际共识的行为。9月23日在深圳举行的国家生物技术领导人峰会上,该行业的超级王牌私营基因组学公司深圳华大基因, 宣布其将开始销售基因改良的迷你宠物猪;这种迷你猪原本用于生物医学研究。华大基因动物科学平台的技术总监李勇,曾拒绝《科学美国人》关于迷你猪的采访请求,此前对《自然》杂志说,他希望“评估市场。”(宠物的管制比农业少一些,且不是全国供货)一些中国研究者明确表示反对。比格犬论文的合作者赖学良说,他认为科学家不应“使用CRISPR技术创造具有某专门特征的宠物,以满足某些宠物主的特殊偏好。”

赖学良自己的工作不涉及人体胚胎,但他就这一更大规模的持续争论发表了自己的看法:如果安全和效力问题得到解决,他愿意接受任何将来用于治疗的可能性,但优生不在讨论范围内。“在人类身上,CRISPR可用于更正导致遗传性人类疾病的突变,但不应用于产生某些人可能偏爱的任何特殊特征。”其他中国科学家都表达了相同的观点,但没有人试图预测未来——无论是在中国或者还是其他地方。黄强调说,“基因编辑技术在世界各地都很火。”

基于任何强大的新技术展开的公开辩论反映出早已存在的公众愿望和恐惧,切奇说。CRISPR的案例既反映了消除遗传性疾病的渴望也体现出对养育商业化、富人相对穷人的特权,以及,最新出现的,中国的崛起的担忧。

撰文:Christina Larson
翻译:赵欢
校对:董子晨曦

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