2016年8月22日
南加利福尼亚大学
科学家们开发出一个联合疗法，可以刺激小鼠神经元生长，他们希望进行新的临床Ⅱ期试验，验证这一疗法在人类脑卒中患者体内是否同样可行。
供图：?mybaitshop / Fotolia
南加州大学（USC）的一项研究发现，脑卒中引起的永久性脑损伤可能可被一种尚处于研发阶段的疗法逆转。
该新疗法将移植干细胞与一种特殊的蛋白相结合，这种蛋白已经获美国食品药品监督管理局批准，可用于对脑卒中患者的临床试验研究。
“这个由USC负责的动物试验可能为今后对脑卒中患者的治疗取得突破奠定了基础。”该研究的资助单位国家神经疾病和脑卒中研究所的项目负责人之一JimKoenig说，“如果该疗法在人类中有效，将大大加快患者的康复速度。”
该研究发表在8月22日出版的《自然·药物研究》（NatureMedicine study）上，文章的资深作者Berislav Zlokovic和同事们确定了一个人类活性蛋白C（activatedprotein C）的变体“3K3A-APC”，可以刺激神经干细胞分化为功能性神经元。
这种科学家创造出来的化合物可作为神经保护剂接受检测。在一项由美国国立卫生研究院资助的Ⅱ期临床试验中，研究人员对患者使用3K3A-APC，这些患者均处于血块堵塞脑部血管而发生缺血性脑卒中（几小时内）。据美国疾病控制与预防中心的数据，约87%的卒中患者是缺血性的。
但是，USC凯克医学院Zilkha神经性疾病研究所的负责人Zlokovic说，他和同事们才是全球首例使用3K3A-APC促进人类移植干细胞在小鼠脑组织中向神经元分化生长。
“我们的研究显示，3K3A-APC促进移植干细胞转变为神经元，并形成与宿主神经系统的结构性和功能性连接。”Zlokovic说，他是ZZ生物公司的科技创办人，这家公司致力于利用活性蛋白C的变体开发新疗法。“在脑卒中研究领域，还没有其他人这样做，因此我相信3K3A-APC将会成为未来研究的金标准。”
尽管还有其他研究人员做过将干细胞移植入损伤脑组织的实验，但成功的例子不多，部分原因是移植的干细胞会随时间推移逐渐死亡。而治疗性化合物则可以阻止这种现象发生。
根据美国疾控中心的统计数据，美国每年都有超过795,000个人发生脑卒中。在65岁及以上的脑卒中患者中，大部分人的运动能力会因此削弱。
据共同首席作者、凯克医学院Zilkha神经性疾病研究所高级研究助理YaomingWang说，超过70%的脑卒中幸存者都伴有很多神经系统的症状，例如肌无力或肌麻痹。
“现在还需要一种有效实用的脑卒中晚期疗法。”Wang说，“使用干细胞的再生医学将在治疗脑卒中领域拥有巨大前景。”
联合疗法如何发挥作用
在科学家们诱导脑卒中发生后1周（相当于人类的数月），研究人员将人类神经干细胞置于小鼠受损大脑区域旁。然后给予免疫抑制剂环孢菌素和4个剂量的3K3A-APC或1个剂量的安慰剂溶液，给药时间为期1周。
移植的干细胞向成熟神经元和其他类型脑细胞分化。给予特殊化合物的小鼠所含人干细胞分化来源的神经元的数目是安慰剂组的16倍。
“发生中风后5周，功能性缺陷被降到最低，而且在运动能力和感觉运动功能方面可几乎恢复正常。”Zlokovic说。“在宿主神经回路中，移植细胞可产生功能性活动，细胞间可协同作用，原因是移植细胞与宿主细胞间形成了突触。”
为了检测注入宿主的干细胞是否引起了观察到的运动能力和感觉运动功能的提高，USC的研究人员使用assassin毒素消除从人类干细胞分化而来的神经元。他们发现小鼠的运动能力和感官测试的改善消失了，说明由移植干细胞分化而来的神经元对于脑卒中引起的残疾的恢复是必不可少的。
运动和感官测试
研究人员测试运动功能的方法是，让小鼠沿一个螺旋杆向前走而不跌落。测试感官运动功能的方法是，在小鼠前掌粘贴胶带，观察小鼠移除胶带的时间长短。
注入人类干细胞并给予3K3A-APC处理的小鼠在上述测试中表现更好，共同首席作者，Zilkha神经性疾病研究所生理学和生物物理学助理教授Zhen Zhao说。
功能整合
为了检测发生脑卒中后大脑回路的情况，研究人员用神经元活性的指示剂标记干细胞，然后给予小鼠前掌机械振动的刺激。他们注意到，3K3A-APC处理的小鼠激活的损伤区域比服用安慰剂组多，而且应答时间与未受损小鼠更加接近。
上述结果说明，干细胞分化神经元可以被功能性地整合入宿主大脑回路。
干细胞疗法的未来
今年6月，斯坦福大学的研究人员在中风导致运动功能和感官能力受损的患者的头骨上钻洞，然后将从成年捐献者的骨髓中提取的干细胞经由这个洞注入脑组织。尽管研究中只有18名患者，研究人员还是观察到了有意义的恢复表现，例如实现行走能力的恢复。斯坦福大学的研究人员认为，干细胞激发了一个促进大脑神经元再生的生化过程，而移植的干细胞本身并未分化为神经元。
与之相反的是，USC主持的这项小鼠研究中，研究人员成功刺激移植干细胞形成神经元。
Zlokovic和他的团队希望进行一个全新的Ⅱ期临床试验，检测他们的这一在小鼠体内刺激神经元生长的联合疗法是否可以在人类脑卒中患者体内得以复制。如果试验成功了，他们计划将神经干细胞移植和3K3A-APC治疗扩大到其他神经类疾病，例如脊髓损伤的治疗中。
翻译：谢梦莹
审稿：董子晨曦
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