人工智能像一阵旋风，从计算机技术领域起步，迅速席卷全球各行各业。生命科学作为最前沿的科学领域之一，自然也不例外。不论是辉瑞搭档IBM Watson试图用人工智能加速新药的研发，还是人工智能在医疗诊断领域的成功应用，都向人们传达出一个信号：站在人工智能的风口，生命科学可以飞得更高。
最近，中国科学院微生物研究所吴边研究员的团队，就与荷兰格罗宁根大学的迪克·B·扬森（Dick B. Janssen）教授的团队合作，利用人工智能设计出一系列新型酶，实现了β-氨基酸的高效催化合成。相关论文已经发表在2018年5月的《自然·化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上。
酶在生化反应中往往起到关键的催化功能，因此可以作为高效、绿色的催化剂，应用于一些体外合成反应。但传统的酶催化剂筛选、改造过程费时费力，成功率也不高。上世纪90年代，制备一款催化酶，大约要3年时间，而现在，由于生物信息学和基因合成技术的极大发展，同样的工作只需数周就能完成。“利用人工智能技术预测和设计酶结构，继而产生新功能，可以极大地拓展酶催化剂的应用范围。这是一个非常好的趋势，让我们有更多时间做理性的思考，而不是花费过多时间在重复性劳动上面，”吴边说。
正是通过人工智能技术，吴边团队找到了高效催化β-氨基酸合成的酶。
β-氨基酸是一大类非蛋白质氨基酸，广泛应用于重要生物活性天然产物和药物合成中。抗病毒药物马拉维诺、抗生素Andrimid、抗癌药物紫杉醇、降糖药物西格列汀，及维生素B5等多种重要的生物活性分子的合成步骤中，都不能缺少β-氨基酸。但目前，β-氨基酸的工业合成路线需要昂贵的催化剂、繁琐的保护/去保护步骤和苛刻的反应条件。因此，设计出更经济、环保的β-氨基酸合成路线一直是合成化学领域的热点。
以烯烃类物质和有机胺为原料，通过碳碳双键不对称氢胺化反应合成β-氨基酸，是一种经济性很高的方法，也是美国化学会提出的、最具“绿色化学和绿色工业”特性的十大反应之一。然而，现有的化学催化剂和生物催化剂都表现不佳，无法满足工业化生产的需求。吴边团队希望能设计出高效催化该反应且有工业化应用潜力的酶，填补这个领域的空白，实现真正的绿色合成。
寻找新酶的一般做法是，从一个酶出发，改变它的一些氨基酸，使它的结构和功能都发生变化，然后在化学反应中验证它的催化能力。通过不断尝试，最终有可能筛选出效果不错的酶。传统方法中，每改变一次酶的氨基酸，就要进行上述一整套操作，工作量很大，耗时耗力。而人工智能的神奇之处就在于，可以根据给定的氨基酸序列，预测酶的结构，并通过复杂计算挑选出最好的酶。研究人员只需将人工智能推荐的酶付诸实验，大大提高了筛选效率和成功率。
虽然人工智能减化了许多工作量，但研究人员仍需要做很多前期工作。其中最重要的就是分析酶催化机理和结构，告诉人工智能哪些氨基酸需要重点关注，并把酶与底物的相互作用从化学问题变成可计算的数学问题。简而言之，计算机能够做出人工无法想象的设计，但是最初的设计方向还是需要人去导引。
研究人员选取了本身并不能催化不对称氢胺化反应的天冬氨酸蛋白酶作为改造对象。吴边说：“一种酶能否应用在工业环境下，有诸多的指标，包括鲁棒性、能否高效表达等，选择这种已经在工业界被证明有效的酶是成功的有力保障。其次，这种酶的机理已经被研究得非常透彻，有非常详尽的结构信息、量化计算数据、酶动力学数据，这些信息对于设计新酶至关重要。第三，这种酶没有任何配体或辅酶，所有的催化工作都是通过自身的天然氨基酸完成的，能减少很多计算量。”
在人工智能的帮助下，研究人员对这种酶进行了重新设计，得到了高效的β-氨基酸合成酶，并成功地合成出了（R）-β-氨基丁酸 ——一种重要的广谱植物保护剂，相关指标已经达到了工业化生产的标准。随后，他们又用同样的方法，设计出了生产其他β-氨基酸的酶。
现在，研究人员正积极推进该项科研成果的市场化。据悉，通过与企业合作，该项技术已经通过中试与全尺寸生产工艺验证，并在近期完成了千吨级的生产线建设，相关产品潜在市场超过30亿元，一些抗癌与抗艾滋病药物的生产成本有望大幅降低。
接下来，研究人员还希望用人工智能设计出塑料降解酶，应对废弃塑料带来的环保问题。
撰文：颜磊
