肥胖是仅次于吸烟的第二大致癌风险因素。但肿瘤医生已经注意到一些令人惊讶的事情：肥胖患者有时比其他患者对肿瘤免疫治疗药物的反应更佳。现在，研究肥胖对癌症的复杂影响的研究人员提出了一种可能的解释：肥胖削弱免疫系统并促使肿瘤生长正好是通过作用于和抗癌药物相同靶点的分子实现的。
“在大多数情况下，大家都认为肥胖总是不好的。但使用这些药物，肥胖者身上的效果却更好，“加州大学戴维斯分校的肿瘤免疫学家William Murphy说道，他与加州大学戴维斯分校的肿瘤学家Arta Monjazeb一起主导了2018年11月12日在”自然医学“杂志上发表的研究报告。Murphy认为这一发现可能会引出使这些药物在所有癌症患者中都更有效的方法。
PD-1是一种称为免疫哨兵的T细胞表面的蛋白质，这种被称为检查点抑制剂的药物PD1抑制剂通过阻断PD-1的活化起作用。机体本身会触发PD-1来抑制自身免疫反应，但肿瘤也可以刺激PD-1来保护自己。解除这种分子“制动”可使T细胞攻击癌细胞。 PD-1抑制剂已经成功的使患有无法治疗的肿瘤多年的病人肿瘤消失，其中包括黑素瘤，肺癌和一些其他癌症类型。
但是只有小部分患者对这些药物有反应，今年早些时候发表在《Lancet Oncology》”上的一项研究表明，对药物有效者不均衡地包括超重的人。 在330名接受PD-1抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者中，德克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心的研究人员发现，男性和超重的人平均寿命更长：接近27个月，而身体正常BMI的患者则仅有14个月。
现在，Murphy的团队已经在实验室中确定了这一临床观察结果，并发现了可能的分子基础。 在确认肥胖小鼠肿瘤生长更快后，他的团队研究了肥胖的小鼠、猴子和人的T细胞。 他们发现这些细胞是免疫学家称之为“疲惫不堪”的细胞。它们增殖缓慢并停止制造刺激其他免疫系统帮手的分泌蛋白。它们还显示出比平均值更高的PD-1表达，这意味着癌细胞可以更容易地抑制它们并且不受阻碍地生长。
瘦素是一种由脂肪细胞产生的激素，同时也是使PD-1高表达的一个因素，Murphy的研究小组发现。超重的动物和人会产生高水平的这种激素，它通常会向大脑发出动物已经吃饱的信号。但瘦素也会影响免疫系统，加州大学戴维斯分校的研究小组怀疑它会触发一种增加T细胞PD-1表达的信号通路。
PD-1过量也有一个矛盾的好处：在肥胖小鼠中，它使T细胞对PD-1抑制剂异常敏感，Murphy的研究小组今天在《Nature Medicine》报道。一旦药物释放出这种制动器，T细胞就会重新起作用. 在超重动物组织中富含葡萄糖和其他营养素，它们在抑制肿瘤方面比在正常体重的动物中更有效。
哈佛大学免疫学家Lydia Lynch说，这一发现表明肥胖对癌症患者有“意想不到的好处”。 她的研究小组今天在“Nature immunology”杂志上报道了，肥胖会以一种不同的方式削弱免疫系统攻击肿瘤的能力：阻碍一种叫做自然杀伤细胞的免疫细胞寻找并摧毁异常细胞。
Murphy计划探索通过简单的给予正常体重的核瘤小鼠高脂肪饮食来模仿肥胖的一些影响，能否提高小鼠们对PD-1抑制剂的反应。 但来自Salt Lake City Utah大学研究肥胖如何刺激肿瘤生长的肿瘤免疫学家Suzanne Ostrand-Rosenberg提醒说，对癌症患者采取这种治疗方法也可能产生有害影响。Ostrand-Rosenberg说 “这是一个平衡，非常谨慎的平衡”。
虽然加州大学戴维斯分校的研究结果表明，肥胖患者对PD-1药物的反应可能更好，但正常体重的患者也可以受益，现在根据BMI做出治疗决定为时尚早，MD安德森黑色素瘤研究员Jennifer McQuade说，他是“Lancet Oncology”上研究论文的第一作者。McQuade说：“最终，我们需要进行综合分析去了解BMI，性别，年龄以及这些因素的作用以及他们如何相互影响。”
作者：Jocelyn Kaiser
翻译：刘强
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