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科学家发现罕见遗传病的关键免疫调节剂

来源:环球科学

(图片来源:Bru-nO/Pixabay)

 

斯科利普斯研究所的科学家发现了一个重要的免疫系统调节蛋白,可作为治疗癌症和慢性病毒感染的一般性靶标。

在2018年11月12日发行的Nature Chemical Biology杂志中,科学家宣布确认了ABHD12蛋白的功能,缺失该蛋白会引起一种罕见遗传病,患者会出现大脑和神经系统问题。

研究人员发现,ABHD12蛋白在正常情况下发挥“制动器”的作用,防止免疫系统过度活化。经基因工程修饰而缺失ABHD12蛋白的小鼠会出现炎症加重现象,且在病毒感染时其免疫系统更有可能发生过度活化。

上述发现显示,因基因突变而缺失ABHD12蛋白的人会由于免疫系统活化而发生神经系统疾病。癌症和病毒通常会关闭患者的免疫防御功能,而该研究提示,ABHD12蛋白有可能作为激活免疫系统的药物,例如抗癌症及病毒药物的靶标。

“这是利用一个罕见遗传病解释人体生物学中重要通路的优秀案例。”该研究共同资深作者,斯科利普斯研究所化学生理学系主任Benjamin Cravatt教授说。

这种罕见病表现出进行性大脑、外周神经和眼部损伤,科学家以多神经病(polyneuropathy)、听觉丧失(hearing loss)、运动失调(ataxia)、色素性视网膜炎(retinitis pigmentosa)和白内障(cataract)的首字母缩写PHARC来命名。

2013年,Cravatt实验室利用基因工程敲除了小鼠的ABHD12基因,从而确认该蛋白是一个在正常情况下分解溶血磷脂(脂肪相关分子,由溶血性磷脂组成,是一个重要免疫活化刺激因子)的酶。在新研究中,Cravatt团队与Abide Therapeutics的研究人员合作扩展关于ABHD12的研究,他们开发了一种选择性抑制其酶活性的复合物。

“我们的想法是用这一抑制剂破坏正常成年鼠体内ABHD12功能,并将其效应与ABHD12基因敲除鼠进行比较,因为基因敲除鼠体内不会再出现ABHD12蛋白功能替代物。”Cravatt说。

研究团队发现,在成年鼠体内,利用抑制剂减弱ABHD12活性会使免疫细胞——巨噬细胞中溶血磷脂增多,大脑中也会出现这种情况;但增多的量比ABHD12基因敲除鼠体内增多得少,甚至在使用抑制剂治疗4周后,也只会引起轻微听力缺失,而不会出现PHARC患者所呈现的严重缺陷。然而,在与研究的共同资深作者,斯科利普斯研究所免疫与微生物学系助理教授J ohn Teijaro合作的进一步实验中,可以肯定的是ABHD12活性减弱对小鼠免疫系统具有显著影响。

Teijaro的研究团队使抑制剂治疗小鼠感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV)clone 13,这种病毒可使免疫系统失活从而使宿持续感染。感染LCMV clone 13的普通小鼠一般只会出现轻微症状,但清除感染需要很长一段时间。

Teijaro和同事们发现ABHD12敲除鼠及使用ABHD12抑制剂治疗的小鼠的免疫应答在清除病毒时更加有效。

“ABHD12抑制剂治疗或缺失的小鼠在发生clone-13感染后死亡率升高,肺损伤更严重。”Teijaro说。

上述发现给未来研究提供了研究可能。例如,基因敲除鼠和抑制剂治疗鼠的免疫活性增强,说明PHARC指标和症状的发生可能具有免疫学基础。

“现在已知,免疫系统在许多大脑疾病中具有重要作用,包括神经退行性疾病,例如阿尔茨海默病和帕金森氏综合征。”Cravatt指出,“在大脑发育障碍疾病中,也发现有免疫因素参与,例如自闭症和精神分裂症。”

同时,靶向ABHD12的疗法减弱其活性并激活免疫系统,可能还具有更广泛用途。

“LCMV感染的ABHD12缺失小鼠体内,杀伤性T细胞活性增强,说明阻断ABHD12功能可能可在免疫抑制环境中增强T细胞应答,例如慢性病毒感染和癌症。”Teijaro说。

“我们当然十分渴望探究那些可能性。”Cravatt说。

该研究的共同第一作者为斯科利普斯研究所的Daisuke Ogasawara,Taka Aki-Ichu和Vincent Vartabedian。其他共同作者,除Cravatt和Teijaro外,还包括斯科利普斯研究所的Jacqueline Benthuysen, Hui Jing, Jonathan J. Hulce, Amanda Roberts, Steven Brown和Hugh Rosen,以及来自Abide Therapeutics的Alex Reed和Olesya Ulanovskaya。

研究项目由国立卫生研究院(National Institutes of Health,资助编号DA033760,NS092980, AI123210)和斯克利普斯研究院斯卡格斯生物化学研究所支持。

 

翻译:谢梦莹

审校:董子晨曦

引进来源:斯科利普斯研究所

引进链接:https://www.sciencedaily.com/releases/2018/11/181127110946.htm

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