（图片来源：Bru-nO/Pixabay）
斯科利普斯研究所的科学家发现了一个重要的免疫系统调节蛋白，可作为治疗癌症和慢性病毒感染的一般性靶标。
在2018年11月12日发行的Nature Chemical Biology杂志中，科学家宣布确认了ABHD12蛋白的功能，缺失该蛋白会引起一种罕见遗传病，患者会出现大脑和神经系统问题。
研究人员发现，ABHD12蛋白在正常情况下发挥“制动器”的作用，防止免疫系统过度活化。经基因工程修饰而缺失ABHD12蛋白的小鼠会出现炎症加重现象，且在病毒感染时其免疫系统更有可能发生过度活化。
上述发现显示，因基因突变而缺失ABHD12蛋白的人会由于免疫系统活化而发生神经系统疾病。癌症和病毒通常会关闭患者的免疫防御功能，而该研究提示，ABHD12蛋白有可能作为激活免疫系统的药物，例如抗癌症及病毒药物的靶标。
“这是利用一个罕见遗传病解释人体生物学中重要通路的优秀案例。”该研究共同资深作者，斯科利普斯研究所化学生理学系主任Benjamin Cravatt教授说。
这种罕见病表现出进行性大脑、外周神经和眼部损伤，科学家以多神经病（polyneuropathy）、听觉丧失（hearing loss）、运动失调（ataxia）、色素性视网膜炎（retinitis pigmentosa）和白内障（cataract）的首字母缩写PHARC来命名。
2013年，Cravatt实验室利用基因工程敲除了小鼠的ABHD12基因，从而确认该蛋白是一个在正常情况下分解溶血磷脂（脂肪相关分子，由溶血性磷脂组成，是一个重要免疫活化刺激因子）的酶。在新研究中，Cravatt团队与Abide Therapeutics的研究人员合作扩展关于ABHD12的研究，他们开发了一种选择性抑制其酶活性的复合物。
“我们的想法是用这一抑制剂破坏正常成年鼠体内ABHD12功能，并将其效应与ABHD12基因敲除鼠进行比较，因为基因敲除鼠体内不会再出现ABHD12蛋白功能替代物。”Cravatt说。
研究团队发现，在成年鼠体内，利用抑制剂减弱ABHD12活性会使免疫细胞——巨噬细胞中溶血磷脂增多，大脑中也会出现这种情况；但增多的量比ABHD12基因敲除鼠体内增多得少，甚至在使用抑制剂治疗4周后，也只会引起轻微听力缺失，而不会出现PHARC患者所呈现的严重缺陷。然而，在与研究的共同资深作者，斯科利普斯研究所免疫与微生物学系助理教授J ohn Teijaro合作的进一步实验中，可以肯定的是ABHD12活性减弱对小鼠免疫系统具有显著影响。
Teijaro的研究团队使抑制剂治疗小鼠感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV）clone 13，这种病毒可使免疫系统失活从而使宿持续感染。感染LCMV clone 13的普通小鼠一般只会出现轻微症状，但清除感染需要很长一段时间。
Teijaro和同事们发现ABHD12敲除鼠及使用ABHD12抑制剂治疗的小鼠的免疫应答在清除病毒时更加有效。
“ABHD12抑制剂治疗或缺失的小鼠在发生clone-13感染后死亡率升高，肺损伤更严重。”Teijaro说。
上述发现给未来研究提供了研究可能。例如，基因敲除鼠和抑制剂治疗鼠的免疫活性增强，说明PHARC指标和症状的发生可能具有免疫学基础。
“现在已知，免疫系统在许多大脑疾病中具有重要作用，包括神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森氏综合征。”Cravatt指出，“在大脑发育障碍疾病中，也发现有免疫因素参与，例如自闭症和精神分裂症。”
同时，靶向ABHD12的疗法减弱其活性并激活免疫系统，可能还具有更广泛用途。
“LCMV感染的ABHD12缺失小鼠体内，杀伤性T细胞活性增强，说明阻断ABHD12功能可能可在免疫抑制环境中增强T细胞应答，例如慢性病毒感染和癌症。”Teijaro说。
“我们当然十分渴望探究那些可能性。”Cravatt说。
该研究的共同第一作者为斯科利普斯研究所的Daisuke Ogasawara,Taka Aki-Ichu和Vincent Vartabedian。其他共同作者，除Cravatt和Teijaro外，还包括斯科利普斯研究所的Jacqueline Benthuysen, Hui Jing, Jonathan J. Hulce, Amanda Roberts, Steven Brown和Hugh Rosen，以及来自Abide Therapeutics的Alex Reed和Olesya Ulanovskaya。
研究项目由国立卫生研究院（National Institutes of Health，资助编号DA033760，NS092980， AI123210）和斯克利普斯研究院斯卡格斯生物化学研究所支持。
翻译：谢梦莹
审校：董子晨曦
引进来源：斯科利普斯研究所
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