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人类的基因组由46条染色体组成，每条染色体的长度大概为1亿到2亿个碱基对，碱基对是DNA双螺旋的结构单元。当细胞分裂进行到中期时，染色体依然紧密地分布在细胞核内。每条染色体上都有一种叫做核小体的重复结构单元，它由一条长达146个碱基对的DNA链缠绕着8个组蛋白分子组成。直到最近，也没有发现其他比核小体更小的重复结构。
借助一种名为Hi-C(high-throughput chromosome conformation capture，高通量染色体结构捕获）的新兴基因组技术，研究人员发现长达数百万个碱基对也存在着重复结构。目前的观点是：哺乳动物的染色体正是由一种兆碱基级别的球状单位组成，名为拓扑关联域（topologically associating domains，简称TAD）。TAD之间会被边界隔开，其排列方式就像串在绳子上的念珠。而多个TAD的组合可以构成A和B两种亚核。含有大量活跃基因的多个TAD组成A亚核，没有或活跃基因很少的多个TAD则组成B亚核。
多个TAD被认为能组成稳定的染色体单位，在不同类型的细胞中，TAD之间的边界不会发生变化。与之相反，A/B亚核的组成在不同细胞间并不相同，这也意味着它们的边界会在细胞分化时发生变化。然而，还没有科学家观察到A/B亚核的这种变化。
最近，日本理化学研究所生物系统动力学研究中心的科学家观察到，在小鼠胚胎干细胞（mESC）分化期的A/B亚核变化的细节。他们发现了很多遗传区域会在亚核间转化，能从A亚核到B亚核，或从B亚核到A亚核。有趣的是，这些区域与调节复制时间的遗传区域（暂时调控基因组DNA的复制）有很强的关联。
A亚核向B亚核的转变，通常伴随着亚核从内核向外周的移动和基因抑制，而B亚核向A亚核的转变过程正好相反。这些结果都表明：A/B亚核之间的转变，表现为部分染色体在三维核区域内的物理移动，并伴随着基因表达和复制时间的变化。
通过分析染色体的物理移动与基因表达和复制时间的时间相关性，该团队发现由B亚核转变为A亚核的基因组区域，在转变的一到两天后，基因会被激活，而复制时间也会提前。这就引出了一种有趣的可能性，即亚核的转化也许是基因激活和复制时间改变的前提条件。
于是，该团队开始研究A/B亚核转化后基因组区域的特征。他们发现这种变化主要是靠A/B亚核边界的切换，而类似在一个B亚核里面形成A亚核的情况比较罕见。由于亚核的边界都和一段TAD的边界相对应，研究人员想看看有多少个TAD参与了亚核的转化，结果发现大部分变化都只受单个TAD的影响。
而重要的是，借助单细胞复制测序技术（single-cell Repli-seq），研究人员证实了亚核在单个细胞内，在单个TAD水平上的转换。最近，他们发展了这项技术，将其应用于分析在单个细胞对基因组范围的DNA复制的调节（复制时间与A/B亚核密切相关）。该团队也发现，当这群细胞由胚胎干细胞（ESC）快速发育为特征程度更高的上胚层干细胞（EpiSC）时，细胞内的A/B亚核会逐渐产生统一的转变。
总的来看，研究发现了A/B亚核主要通过单个TAD的位移完成从一种亚核向另一种的转化。研究团队的领导人Ichiro Hiratani说：“亚核切换的积累可能反映或代表了胚胎干细胞到上胚层干细胞的分化状态的改变。”
这项发表在《自然·遗传学》（Nature Genetics）上的研究，解释了在细胞分化的过程中染色体如何产生结构上的变化。正如Hiratani所说：“我们的研究第一次清楚地阐释了，基因表达和DNA复制之前的染色体的结构变化。有趣的是，染色体结构变化只受到了单个TAD的调节。我们想探究这种单个TAD调节染色体构型的机制，并考虑根据染色体结构的变化预测后续DNA功能变化的可能性。
翻译：卢大山
审校：石云雷
引进来源：日本理化学研究所
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