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谷氨酸毫无疑问是神经系统中最重要的化学物质，它的出现甚至早于大脑本身。从单细胞的细菌、蘑菇、植物到人类本身，这个星球上每一个生命都依赖于这一小小的分子进行细胞间的交流。它对于我们所做的每一件事都至关重要。“大脑中亿万个细胞的功能都需要谷氨酸的调控”神经科学家大卫·贝克（David Baker）向我解释道。马凯特大学（Marquette University）的贝克教授在他的职业生涯中，致力于研究谷氨酸治疗脑部疾病的作用机理。值得一提的是，他的谷氨酸靶向治疗成功的希望寄托于名为xc-系统的机制中。
谷氨酸通常被称为大脑中“主要的兴奋型神经递质”。它是大脑所发出的“启动”指令。贝克提醒道，每一种大脑中的细胞内都可以发现谷氨酸受体，这就意味着，它不仅调控着神经元的活动，也对大脑中的支持细胞有着调节作用。谷氨酸的作用是多么广泛而重要！但无处不在同时也代表着随时随地出错的可能。因此，大多数脑部的疾病都或多或少会出现谷氨酸的功能障碍，比如精神分裂症，抑郁，强迫症，阿兹海默症等疾病。
可能有人会认为这一发现给神经科学家提供了治疗脑部疾病的关键视角，事实却恰恰相反。实际上与大多数人的想象不同，大部分的精神类药物的发现甚至都未经过系统的研发过程。大部分我们现在所使用的这类药物都来自于偶然的发现。贝克还指出，目前没有一种常用精神类药物的治疗靶点是谷氨酸。考虑到谷氨酸对大脑的各项功能都有着重要作用，神经科学家与精神病学家都有一个真实的、合理的担忧——谷氨酸疗法可能会给大脑带来广泛的损伤。
但贝克相信，在谷氨酸复杂的信号通路中可以找到治疗脑部疾病的关键。不仅仅是神经元可以释放谷氨酸，人类大脑中有多种方式释放这一化学物质。贝克的研究表明，细胞间多种模式的谷氨酸信号传递方式是高度专门化活动所需要的。“这让我们可以选择性地以某一模式的谷氨酸信号通路为靶点，这将颠覆我们对于复杂的脑部疾病的理解与治疗方式。”
Xc-系统就是这些谷氨酸信号通路中的一种，大脑通过这一通路进行氨基酸的跨膜运输。值得一提的是，xc-系统中，一分子胱氨酸的摄取将引起细胞内一分子谷胱甘肽的释放，这是一种重要的抗氧化剂。抗氧化剂对于减少脑中活性氧分子的负面影响（氧化应激反应）十分重要。氧化应激是大脑所面临的巨大损害之一，它对情绪与精神健康都会产生影响。
从在皮特·卡里瓦斯（Peter Kalivas）实验室的博士后生涯开始，贝克就在研究谷氨酸的信号通路了。在那里，他试图寻找小鼠体内谷氨酸的释放与强迫性的觅药行为之间的联系。贝克很快就意识到，大脑中的谷氨酸，可能在突触之外扮演着更为重要的角色。突触是神经元之间彼此连接的结构，但是两个神经元之间并不会真正直接接触，在两者之间，有一些小小的间隙，这里被称为突触间隙。
贝克和他的学生，包括高年级的研究生伊万·赫斯（Evan Hess）在内，希望可以挑战这一公认的事实——大脑中关键的信息交流，尤其是谷氨酸介导的那些，只发生于突触之间。赫斯兴奋地向我指出，这些突触只占据了所有细胞间隙的2%。赫斯说：“探究剩下那98%的细胞间隙内发生了什么，可能成为理解大脑的一个关键性问题。”
Xc-系统恰巧可以讲述另外98%的细胞间隙中发生的故事。贝克早期的研究主要利用大鼠进行，在一篇这一时期发表的重要论文中，他指出，如果利用N-乙酰半胱氨酸刺激xc-系统，将可以避免大鼠出现可卡因觅药行为的再犯。由此，贝克说：“我们对人体和其治疗疾病的潜能产生了兴趣。”
贝克在治疗人类疾病方面的初次尝试放在了药物滥用患者身上。但N-乙酰半胱氨酸并未被设计成为可以进入脑内的结构，它也没有对任何人产生帮助。然而，N-乙酰半胱氨酸证明了将xc-系统作为治疗靶点的潜在可能。从此以后，贝克和他的团队在Promentis制药的资助下，开始了新药的研发。他们希望可以发明一种药物，专门地提高大脑中xc-系统的兴奋性。他们所制作的先导化合物，SXC-2023，已经进入到了二期临床试验阶段，应用于拔毛癖（一种冲动控制障碍疾病）患者的治疗中。
“因为大脑太过复杂，神经科学家们需要深入到大脑内部，研究非常专门化的某个区域或是某项机制。这常常会令科学家们远离他们最开始所希望研究的人类症状，”贝克说。赫斯考虑到了这些情况，他正准备更为深入地去研究它，在贝克的实验室里，他正牵头试图从进化的角度书写谷氨酸的故事。
赫斯最近的研究聚焦在xc-系统保证星形胶质细胞与神经元之间信息交流以及成为复杂的认知形式基础的机制。星形胶质细胞是大脑中的支持细胞，有多种功能，例如控制血脑屏障，促进细胞间交流。为了更好地理解谷氨酸信号通路的发展与变异是如何进化的，赫斯和他的团队正在比较来自115种脊椎动物编码xc-系统的基因序列的表达。
他对我说：“星形胶质细胞是目前已知的，人类大脑中数量最多的一种细胞。”有趣的是，在谷氨酸系统进化的同时，星形胶质细胞会发生相似的适应过程……你会发现这是非常有趣的平行现象：在谷氨酸系统进化的同时，大脑中其他类型的细胞也在进化。这些类型的细胞也具有了新的转运蛋白，如xc-系统。
在哺乳类动物，尤其是灵长类中，xc-系统的进化尤为领先。赫斯向我解释了人类体内该系统本质上是如何变得复杂的，“由于你大脑中信息的传递与信号通路在不断增加，人体神经元的信息处理能力也不断提高。我认为这是关键所在——神经元的信息处理能力。”
这就是谷氨酸构建我们大脑的过程。当大脑变得愈加复杂时，谷氨酸作用的突触不足以维持功能。我们的大脑需要进化出更多的复杂的途径来传递与储存信息。为了达到这一目标，大脑需要建立新的机制去协调细胞间的活动以确保更高级的大脑功能可以实现。Xc-系统就是它所进化出的新机制之一。尽管作用于xc-系统的药物不太可能成为治疗所有脑部疾病的灵丹妙药，但是贝克，赫斯和他们的团队所做出的工作证明了针对xc-系统的治疗方案对冲动障碍疾病的控制有一定的作用。这是一项令人叹服的研究！尽管由于谷氨酸与太多的大脑功能相关，并未被广泛地作为治疗的靶点，但就像贝克向我们展示的那样，这并不意味着在针对谷氨酸系统的治疗方案中就找不到突破口。
思考xc-系统时让我想起了几年前我参加的一个受国家酒精滥用与酗酒研究所（National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism）资助的会议。会议上一个反复出现的话题就是“策划药”，或者是出于某一特定目的所设计的作用方式高度专门化的一类药物。在结束时的专家讨论中，一位优秀的神经科学家以及精神病学家，凯瑞·雷斯勒（Kerry Ressler）说道，在未来的治疗中，我们将需要“肮脏设计”。“肮脏的药物”指的是可以有多个作用靶点的化学物质。
我认为，雷斯勒想要表达的是，我们需要可以以多种高度特异性的方式作用于多个靶点的药物。感谢像贝克与赫斯这样的科学家，我们开始了解针对于xc-系统如何实现这样的目标，尤其是在冲动控制障碍疾病的治疗中。
作者简介：Brooke N. Dulka是一位来自于威斯康辛-密尔沃基大学的博士后研究助理。
翻译：谢瑾仪
审校：殷姝雅
引进来源：科学美国人
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