正常红细胞和镰状红细胞对比（图片来源：wikipedia）
从有记忆起，Razel Colón就记得那种疼痛。痛感沿着他的颈部和背部撕裂开，向下穿过他的双腿，最终抵达他的双脚，这些痛苦经常让他身体扭曲，无法行动。他偶尔会遭受“急性胸痛”的袭击，即突发性的呼吸困难。Colón告诉我：“那种感觉就像一头大象坐在我的胸口上，伴随着剧烈的疼痛”。去急诊室和医院看病更是家常便饭。他说：“如果幸运的话，我可以在外面呆一个月”。
这位来自新泽西州霍博肯的Colón只有19岁，但对他造成这些影响的，不受欢迎的镰刀型细胞疾病，却一直陪伴着他。但如今，他从一个已经一年半没有经历过这些痛苦的人的视角，讲述着这些故事。他能做到以前不可能做的事情：打篮球、举重、在冷水中游泳。他的长期医生，来自哈肯萨克大学医疗中心的小儿血液肿瘤学家Stacey Rifkin-Zenenberg说，他的治疗“使他从这种疾病的患者变成了携带者”。
Colón的案例代表了新兴技术曲线上的一个关键点，它可能永远改变我们治疗镰状细胞病等疾病的方法。那个世界，也就是创新基因组疗法的前沿世界，再次处于爆炸性的变化之中，而设计者DNA就处在这场对话的核心。
这是一个大胆的全新领域。其中的一些策略，如基因治疗，已经应用了一段时间，包括对细胞进行基因改造以产生疗效—也就是说，人们通过在基因组中加入修正基因，来尝试治疗疾病。传统上，病毒被用来将健康的基因送入细胞，但过去十年，人们见证了深刻变化的发生。多种基因疗法已被批准用于治疗各种疾病：鳞状细胞皮肤癌、一种罕见的遗传性失明、黑色素瘤、血液疾病等。
正是这种类型的治疗，作为蓝鸟生物公司所主导的，最大的慢病毒属持续性基因治疗试验的一部分，有效地阻止了Colón的镰状细胞病情。据公司发言人称，未公布的中期实验数据来自19名试验参与者，实验时间不少于6个月，他们都曾有严重的血管闭塞事件（VOEs）或类似Colón的镰状细胞病危机。数据显示，所有患者的严重VOEs都被完全治愈。该发言人称，该项试验正在进行中，数据尚未完成，因此必须谨慎行事，但“前景是巨大的”。
下一代技术，基因编辑，则完全是另一个层次。基因编辑使科学家能够精确地定位许多生物体（包括细菌、植物和动物）的异常基因，将该DNA剪断，然后在切口处删除、替换或添加新的DNA。“想象一下，你有一辆爆胎的汽车”，加州大学伯克利分校和创新基因组学研究所的基因编辑专家Fyodor Urnov说，“基因治疗就像是用第五个轮子，把它放在汽车的某个地方，希望汽车能再跑起来。基因编辑就是修复瘪胎的过程。”
2012年，随着一种名为CRISPR的基因编辑工具的到来，基因编辑技术得到了巨大的推动。CRISPR是“规律间隔成簇短回文重复序列”（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）的英文首字母缩写。与旧的基因组编辑方法相比，CRISPR技术更容易使用、更便宜、更有效，使科学家能够快速改变DNA序列，以调控基因的功能。这可能对生物体的健康产生积极影响，甚至逆转病症。
“它经常被描述为‘分子剪刀’，”CRISPR技术的共同发明人，诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna说，“利用CRISPR技术，科学家们不仅可以切割任意生物体DNA的特定位置，而且还可以提供一个模板来修复DNA”。
在镰状细胞病（SCD）中，β-血红蛋白基因的单点突变导致红细胞变成月牙形，或镰刀状。这些镰状细胞具有粘性，它们会堵塞动脉，阻止足够的氧气输送到身体的各个组织。这可能导致急性、衰弱性疼痛的反复发作，正如Colón所经历的那样，并可能导致很多并发症：贫血、中风和涉及肺、心脏、肾脏、脾脏等器官的损伤。
由于反复住院和输血，这些病人的生活质量往往很差，并面临着早亡的可能。在非洲和中东这样医疗资源更为有限的地区，许多儿童在出生后的前五年，就死于SCD。
CRISPR正在加快人类通过基因工程治疗此类疾病的步伐。基因编辑的先驱、CRISPR治疗公司创始人、斯坦福大学医学院儿科教授Matthew Porteus说，研究人员目前采用两种主要的基因编辑策略尝试治愈镰状细胞患者。一种是利用CRISPR技术从根本上打开基因组的开关，重启健康胎儿血红蛋白的生产，这种蛋白的生产在生命早期被关闭了。这种策略的好处是，胎儿血红蛋白不会呈现镰刀状。
基因编辑技术进行DNA修复（图片来源：wikipedia）
第二种基因编辑策略，即基因校正，可以直接对导致疾病的错误基因突变进行修复。以镰状细胞为例，基因校正可以简单地让身体产生正常血红蛋白。为了达到这一点，研究人员已经进行了大量的工作。
虽然随着几种新药的批准，SCD的症状的缓解取得了进展，但这些药物并不是治愈性的。骨髓（干细胞）移植是治愈的唯一选择，但想要找到健康且匹配的捐赠者是很困难的。进入基因组疗法时代，加州大学圣地亚哥分校的Theodore Friedmann于1972年首次提出用其治疗遗传疾病，同年，随着斯坦福大学的Paul Berg生产出了重组DNA，基因组疗法又向现实迈进了一步。在20世纪80年代，科学家们展示了如何将DNA送入细胞，到2003年，整个人类基因组已经被破译。
这沿路上也有一些挫折，即便基因编辑系统随着新世纪的到来而出现，使用它们仍然是耗时且富有挑战性的。然后，CRISPR技术出现了，它披荆斩棘，开拓出了通向临床领域的道路，想要改变的不仅是疾病的治疗，还有疾病的预防。研究癌症、淋巴瘤、艾滋病、囊性纤维化等疾病的科学家们，已经将该技术用于包括SARS-CoV-2检测在内的诊断，甚至还用于农业方面，以制造更大的西红柿、不会发霉的苹果和可以更长久储存的蘑菇。
目前，基因编辑将为一种很常见的衰弱性遗传病—镰状细胞病提供治疗。与我交谈的几位专家首次提出，治愈SCD的方法可能即将到来。
这是一个令人震惊的想法。在实践中，切除不工作的基因，并用正常工作的基因取代它们，这种能力可能有助于减弱许多疾病的最坏影响。当2020年的诺贝尔化学奖因这项技术的发明而颁发给Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier时，瑞典皇家科学院秘书长Goran K.Hansson清楚地说到：“今年的奖项有关对生命密码的改写。”
科学家们已经在研究更加精确的下一代CRISPR技术。“碱基编辑”可以在不切断DNA双螺旋结构的情况下纠正单个字母的DNA突变，最近被证明可以治疗小鼠的镰状细胞疾病。还有“先导编辑”，可以替换更大的DNA缺陷。
这一切都很了不起，并且为时尚早。Urnov说：“用基因组疗法治疗血红蛋白病，该领域并不是一个零和游戏。我相信，最终将有多种药物获得批准。将会有多种基因疗法获得批准，也会有多种基因编辑技术获得批准”。
用病毒载体进行基因治疗（图片来源：wikipedia）
但是，仍有许多问题有待思考，包括像基因编辑这样的概念将会产生多远的道德影响，以及成本、安全性和可及性等问题（专家表示目前的治疗方法可能达到200万美元）。Doudna说：“真正的治愈意味着每个需要它的人都能得到治疗，这就是为什么我们正在努力研究下一代疗法，为了降低成本，让它更容易被获得。”此外，由于基因编辑并不完美，“所有基因修正疗法的长期安全性都需要进一步详细研究”，Porteus说。
在未来几个月里，加利福尼亚大学联盟（加州大学旧金山分校、伯克利分校和洛杉矶分校）将利用创新基因组学研究所开发的非病毒传递的CRISPR技术，进行首次人类开放标签I-II期试验。科学家们希望用修正的β-珠蛋白基因取代他们有问题的β-珠蛋白基因（导致了疾病的基因），直接修复他们血液干细胞中的突变，从而减轻镰状细胞试验参与者的痛苦。
该试验的主要研究者、旧金山大学儿科教授Mark Walters说：“在健康红细胞中纠正和传播的突变越多，患者接下来就越有可能被治愈。通过基因组疗法，镰状细胞病未来将被彻底治愈”。毕竟，这是该技术的最高应用，只要我们继续了解和探索该领域，它就有可能变成现实。
撰文：Carolyn Barber，医学博士，担任急诊科医生已有25年。她是无家可归者工作项目Wheels of Change的联合创始人，也是诸多文章和新书《Runaway Medicine:What You Don't Know May Kill You》的作者，该书最近被评为亚马逊健康管理领域新书榜的榜首。
翻译：张楚
审校：郭晓
引进来源：科学美国人
本文来自：中国数字科技馆
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