多巴胺分子的球棍模型，多巴胺是影响大脑犒赏和愉悦中枢的神经递质。图片来源：Jynto/Wikipedia
可卡因、阿片类药物和其他滥用药物会扰乱大脑的犒赏系统，使用者常将获取更多的药物转为当务之急。对瘾君子而言，这种恶名昭彰的渴求持续且难以克制。但麻省理工学院麦戈文脑研究所（MIT's McGovern Institute for Brain Research）的科学家与合作者的新研究指出了一种可能的治疗策略。
1月25日，麻省理工学院研究所Ann Graybiel教授的实验室和哥本哈根大学（University of Copenhagen, UCPH）、范德堡大学（Vanderbilt University, VU）在在线发表于《成瘾生物学》（Addiction Biology）杂志的报告中称，激活大脑中毒蕈碱受体4 (muscarinic receptor 4,M4)的信号分子会导致啮齿类动物减少可卡因的自身给药，同时使其选择食物而非可卡因。
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M4受体存在于大脑神经元表面，它通过改变信号传导响应乙酰胆碱。它们大量存在于纹状体中，一个与习惯形成紧密相关的脑区。M4受体似乎常常与纹状体中同样丰富的相关受体M1一起，与多巴胺反其道而行，成瘾研究人员因此对其很感兴趣。
滥用药物使多巴胺在大脑中积聚，以此刺激大脑的习惯回路。长期滥用后，该回路对多巴胺的灵敏度将降低，曾经有趣的体验变得兴致索然，滥用者因而被迫寻求更高剂量的药物。按照目前的研究来看，直接阻断多巴胺系统并不能有效治疗成瘾，且该方法可能会产生令人不适或危险的副作用，因此研究人员正在寻求另一种恢复大脑犒赏回路内的平衡策略。Graybiel实验室的科研人员Jill Crittenden解释道：“调整该系统的另一种方法是激活这些毒蕈碱受体。”
哥本哈根大学的神经科学家Morgane Thomsen发现，激活M1受体会导致啮齿类动物选择食物而非可卡因。在新工作中，她表明选择性激活M4受体的药物具有类似的作用。
当给予接受过可卡因自身给药训练的大鼠M4受体激动剂时，它们会立即减少药物使用，转而主动选择食物。Thomsen发现在7天的疗程后该效果变得更强了，大鼠可卡因的使用量逐日下降。而当M4受体激活治疗停止时，大鼠迅速恢复了先前对可卡因的渴求。
虽然Thomsen目前的实验表明，通过激活M1或M4受体可以减少动物的可卡因使用，但很明显，这两种毒蕈碱受体并不以相同的方式调节可卡因的使用。M1受体的激活在与M4受体不同的时间尺度上发挥功效，它需要一些时间才能奏效，但即便如此，也能在治疗中断后留下一些持久的影响。
Graybiel实验室开发的转基因小鼠实验证实，这两种受体通过不同的分子途径影响寻药行为。此前该团队发现，在缺乏CalDAG-GEFI信号分子的小鼠中，激活M1受体对小鼠对可卡因的渴求没有影响。然而，无论CalDAG-GEFI是否存在，M4受体的激活都会减少可卡因的消耗。“CalDAG-GEFI对于M1受体效应的发生是必不可少的，但它在M4受体效应中似乎不起任何作用，”Thomsen说道，“这确实区分开了途径。在行为学和神经生物学中，我们可以通过两种不同的方式来调节可卡因的作用。”研究结果表明，激活M4受体可以帮助患有药物滥用障碍的人克服成瘾，如果与M1受体的激活相结合，这种策略可能会更有效。
Graybiel的实验室在上世纪90年代后期首次对CalDAG-GEFI产生了兴趣，当时他们发现它在大脑纹状体的主要隔室中异常丰富。他们的研究不仅揭示了这种蛋白质对于控制运动的重要性，甚至还发现了其在凝血中的重要作用。但长期以来，CalDAG-GEFI对行为学的影响仍然难以捉摸。Graybiel说，令人欣慰的是，这种由来已久的兴趣现在揭示了一种药物滥用障碍的潜在治疗策略。作为麦戈文研究所新成瘾倡议的一部分，她的实验室将继续研究成瘾背后的分子途径。
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撰文： Jennifer Michalowski，麻省理工学院。
翻译：哥本哈根的量子
审校：赵冰莹
引进来源：物理学家组织网
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