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干细胞变出的器官

2012-03-01 09:34:33

如今,干细胞和再生医学研究呈现三种路径和两个基本点,它们的立足点都在于,让干细胞定性定量生长出新的组织、肌肉或器官,以修复或重建受损的组织和器官。三种路径为,一是在实验室中先让干细胞长出相应的组织和器官,再移植到患者体内;二是直接把干细胞注入到病患者相应的受损部位,长出相应的组织和器官;三是诱导患者体内的干细胞直接修复或重建受损的组织和器官。而两个基本点则是,一是利用胚胎干细胞(ES)作为再生来源,二是使用诱导的多能干细胞(iPS)作为再生来源。

 

经过不懈的努力,研究人员现在已经能用干细胞培养多种组织和器官了。

 

心脏细胞长出来

 

20105月,西班牙哈恩大学健康科学系的玛卡雷娜·佩兰研究小组宣布,他们把脂肪组织的干细胞转变成为心肌细胞。这也意味着,未来可以通过培养脂肪细胞生成心肌细胞来治疗心脏病。

 

利用干细胞的修复功能来治疗心脏病是目前再生医学的一个热点,但是要让干细胞长成相应的心肌细胞却比较困难。通常的做法是要建立一个模式,让干细胞遵循这样的模式生长。这便是诱导干细胞定性生长的一种方式。佩兰等人的做法是,从人类脂肪组织中分离出成熟的干细胞,让这些细胞暂时暴露于人类的心房细胞中,随后再对这些细胞重新进行培养。经过21天的培养,这些细胞向着心肌细胞的表型方向分化,生长成心肌细胞。

 

研究人员发现,这些细胞从形态上发生了改变,表现为带有纤维纹和分枝的双核细胞;免疫荧光检查发现,它们带有心脏特有的标记;用逆转录聚合酶链反应检测发现,这些细胞存在心肌基因,而且它们有逆转录表达。由此判断,这些干细胞转变成了心脏细胞。因此,未来可以从患者身上直接从脂肪中提取干细胞来培养,变成心肌细胞,再输入到病人受损的心脏中,治疗心脏病。当然,这项方法用于临床治疗可能还需要较长的时间。

 

美国斯坦福大学和加利福尼亚大学的研究人员对老鼠进行研究,发现了两栖动物蝾螈的四肢可以再生,而哺乳动物的四肢却无法再生的原因。他们的研究再次证明了过去的假说,哺乳动物放弃再生能力,是因为再生可能导致癌症。在这个过程中,一种称为肿瘤抑制的基因(Rb)和另一种称为ARF的基因起到了重要作用,它们具有阻止组织再生的功能。

 

研究人员把称为Gata4 Mef2cTbx5的三种基因植入老鼠体内的细胞,同时抑制RbARF基因的作用,结果老鼠体内原本只具有结构功能的普通成纤维细胞转变为搏动的心脏细胞,这一过程只需要几天。如果这一实验未来能在人体证实,那么,利用干细胞修复心脏的再生医学将会进入一个新的境界。

 

肠道也可以长出来

 

美国辛辛那提儿童医院医学中心的詹姆斯·威尔斯的研究团队在20101212出版的《自然》杂志上发表其研究成果称,他们在实验室中首次将多功能干细胞变成了功能性人体肠道组织。该团队采用了几个月大的人体胚胎干细胞和基于人体皮肤细胞的诱导多功能干细胞。人体胚胎干细胞能变为人体内200多种细胞类型中的任何一种,被称为多功能干细胞。诱导多功能干细胞可以利用病人的细胞来获得,由此可具有不发生免疫排异反应的优点。

 

研究人员首先在培养皿中将多功能干细胞转变成定型内胚层(可产生食道、胃、肠、肺、胰脏和肝脏的内层组织)的胚胎细胞,接着将胚胎细胞转化为“后肠定向祖细胞”,这是一种胚胎肠细胞。随后,研究人员再将胚胎肠细胞放进促进肠发育的细胞培养装置。28天后,研究人员获得了类似胎儿肠道的成型组织,这种组织包含肠道所有的主要细胞,包括肠上皮细胞、帕内特细胞(一种分布于肠腺底部的肠黏膜分化上皮细胞)、肠内分泌细胞。这种组织会持续成熟,获得正常人体肠组织所具有的吸收和分泌功能,并会形成肠特异性干细胞。

 

用胚胎干细胞和诱导多能干细胞培育成人体完整的肠道对治疗一些疾病奠定了基础,如坏死性小肠结肠炎、炎性肠病、短肠综合征。另外,这一研究也有助于帮助人们了解人类肠道发育的过程和肠道吸收的功能,为将来设计出更好的、更容易吸收的口服药物提供了线索,因为今天大部分口服药都通过肠道吸收发挥作用。

 

坚硬牙齿的再生

 

牙齿是人体最坚硬的器官之一,即使尸体多年腐烂后,牙齿还可以存在。但是,如此坚硬的器官是否也能重新生长呢?研究人员的回答是肯定的。

 

美国哥伦比亚大学医学中心组织工程学及再生药物实验室研究人员通过直接在病患处引入干细胞来诱导牙齿的生长。杰瑞米·毛的研究小组在动物口腔内进行了牙齿再生实验,结果令人满意。研究人员对22只老鼠做了实验。他们在老鼠的前齿上做了一个由聚己内酯和羟磷灰石形成的托架,然后向其中注入基质细胞衍生因子和骨成形蛋白7。这两种物质相当于促进骨生长的干细胞。因为它们不仅能极大地吸收内源性细胞,而且能促进新血管的生成。

 

9个星期后,这些老鼠的牙托部位长出了纯粹的牙周韧带,同时,在老鼠前牙的界面处还长出了新的牙骨。这项实验意味着,今后如果能应用到人,只需在患者口腔内植入一个托架,并将患者体内的干细胞引导至缺牙的部位,就可以让缺牙的地方长出新牙齿出来,实现真正意义上的牙齿再生。而用于植入患者口腔的托架将全部采用天然材料制成,然后放置在失去牙齿的牙洞内。在生长的过程中,托架会与周围的牙组织逐渐融合,甚至还会令牙周韧带及齿槽骨再生。这些正是传统植牙方法所无法带来的。

 

目前传统的牙科手术是将牙齿种植到患者口腔内,这个过程不仅困难,而且让患者产生极大痛苦。因为,牙医通常将一个附着牙齿的钛制锥形螺丝直接嵌入患者的颌骨。即使注射局麻药,术后患者也会感到极大的痛苦,同时患者的恢复过程也相对较长且较不确定。所以,未来如果这种让干细胞直接在缺牙处生长的方法在人体试验成功并进入临床治疗,将会是患者极大的福音。

 

骨骼生长不是梦

 

既然牙齿能重新长出来,骨骼是否也能重新生长呢?答案是肯定的。

 

同样是杰瑞米·毛的研究小组于2010729在《柳叶刀》上公布,他们在兔子身上完成了关节再生的实验性治疗。他们利用干细胞培植出了骨骼和软骨组织,以填补残缺的关节,此外,他们在相关部位植入一个此前用计算机模式建立的生物关节支架,制作这个支架的材料同样是聚己内酯和羟磷灰石。

 

研究人员把兔子分成三组,都切除肱骨头,前两组每组10只,一组植入注入了转移生长因子β3的关节支架,另一组植入的支架中是没有转移生长因子β3的胶原水凝胶。第三组有3只兔子,只切除肱骨头,不植入生物支架。在治疗12周、34周和58周时,对兔子的运动和负重能力进行评估。此外,在4个月时对兔子体内重新生长出的软骨进行评估,内容包括软骨表面的裂纹、软骨的厚度、密度、软骨细胞的数量、II型胶原、聚集蛋白聚糖(来自软骨)和软骨与关节的力学特性。

 

注入了转移生长因子β3生物支架的一组所有兔子在治疗后34周时完全恢复了负重和运动能力,负重和运动的持续性比植入胶原水凝胶生物支架的兔子更长。只切除肱骨头不植入生物支架组的兔子一直是跛行。在治疗4个月后,注入了转移生长因子β3生物支架的一组兔子在关节表面完全覆盖了透明软骨,而植入胶原水凝胶生物支架的兔子只有零星的软骨形成,但不植入生物支架的兔子没有软骨形成。此外,在软骨细胞的数量、II型胶原、聚集蛋白聚糖和力学特性方面,也是注入了转移生长因子β3生物支架的兔子多于和优于植入胶原水凝胶生物支架的兔子,而最差的是不植入生物支架的兔子,几乎没有恢复关节的功能。

 

研究人员认为,对兔子植入注入了转移生长因子β3生物支架是在刺激兔子体内的干细胞生长,并引导干细胞移向关节受损的部位,从而再造了骨骼和软骨。

 

肝脏也可以培养

 

肝炎和肝癌常常损坏肝脏,而肝功能衰竭则最终导致生命的终结。所以,用干细胞重新生长出新肝脏比肝移植的疗效还要好。现在,微型肝脏已经能培养出来了。

 

美国维克森林大学浸会医学中心的谢伊·索科尔团队使用人体干细胞首次在实验室培育出微型人体肝脏。研究人员首先将动物肝脏中的细胞除去,只留下支持细胞生长的胶原蛋白框架以及一个细小的血管网络。接着将不成熟的人类肝脏细胞和内皮细胞(两者类似干细胞)逐渐填入框架中。随后,再将整个框架移入一个生物反应器中,并使用营养物质和氧气的混合物来培养这些细胞。一周后细胞的生长状况非常好,表现出了真正人体肝脏的许多功能。但是,这一研究还处于初级阶段。

 

不过,要想获得临床可用的肝脏,还需要同时培育出数十亿肝脏细胞,以生长出足够大的肝脏供病人使用,同时得保证这些器官安全可靠。要做到这些,还有很长的路要走。但是,用干细胞生长出微型肝脏已经让人们看到了一丝曙光。

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