早在中世纪的时候,人们就发现当时常用的成药Galega(山羊豆)具有缓解糖尿病患者多尿, 减少尿糖的作用。

但直到上世纪初,随着科学的进步与发展,人们才知道该植物中含有丰富的“胍”类化合物,并通过动物实验证实:“胍”具有降血糖的作用,但同时也存在很大毒性。

为了抗击在当时尚无药可治的绝症——糖尿病,科学家们以极大的热情投入到对“胍”的改造工作,合成了一系列胍类衍生物,“二甲双胍”正是在这样的背景下出现在历史舞台,那一年,是1929年。随之,苯乙双胍、丁双胍、二甲双胍等陆续在美、德、法等国上市,一时风光无两。

可双胍家族风头正劲之时,悲剧发生了。医生在临床应用中逐渐发现苯乙双胍可能会诱发一种死亡率极高的并发症:乳酸性酸中毒。很快,苯乙双胍就被完全踢出市场。“城门失火,殃及池鱼”,“本是同根生”的二甲双胍虽没见恶性事件,但也难以不受牵连,一度也苦苦挣扎在退市的边缘。

然而,是金子总会发光。随着循证医学时代的到来,从英国前瞻性糖尿病研究开始,一个接一个的大型临床试验研究通过确凿事实,验证了二甲双胍卓越的控糖疗效和良好的药物安全性,甚至被认为是唯一明确可使心血管获益的降糖药物。二甲双胍在糖尿病治疗中的威望也与日俱增,成为全球抗击糖尿病的核心药物。

近些年来,在国际糖尿病联盟、美国糖尿病学会、美国临床内分泌医师学会、欧洲糖尿病研究学会等专业机构所制定的糖尿病治疗指南,以及我国的新《共识》,均指出:对于2型糖尿病, 除非存在特殊禁忌,均应从开始就使用二甲双胍治疗,且联合治疗方案中也应包括二甲双胍。

糖尿病前期也可服用

新《共识》与以往观点的最大区别,是将二甲 双胍的地位从 2型糖尿病治疗首选药物调整为首选和全程药物。新《共识》指出:二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物;能有效地降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病的风险,且具有良好的耐受性和长期的有效性。

预防

二甲双胍已被充分证明能够预防和延缓2型糖尿病的发生。对于2型糖尿病前期的高危人群,仍推荐首先通过调整饮食、运动习惯来预防疾病。但如果生活方式不能有效控制血糖,本人也有良好的用药依从性,可以使用二甲双胍来预防2型糖尿病的发生。

起始治疗

二甲双胍是 2型糖尿病患者的首选药物,除非存在使用禁忌或药物不耐受,都应该首先选择二甲双胍进行降糖治疗。

长期治疗

新《共识》将二甲双胍的地位从 2型糖尿病首选药物调整为首选和全程药物。这意味着,如果二甲双胍单药疗效欠佳,应继续使用,并联用其他降糖药物。

换言之,二甲双胍贯穿了2型糖尿病治疗的始终。

虽然,不是每个血糖高的人都会被诊断为糖尿病,但血糖高是糖尿病前期的一个重要指标。糖尿病前期人群有IGT(糖耐量降低)、IFG(空腹血糖调节受损)和IGT+IFG3类,其中将IFG的诊断标准定义为空腹血糖5.6~6.9毫摩尔/升。因为2型糖尿病由糖尿病前期发展而来,而糖尿病前期可被认为是一种标志或分水岭,如出现糖尿病前期则标志将来发生糖尿病、心脑血管疾病、微血管病及肿瘤和痴呆等的危险性增高。因此,应该对糖尿病前期人群进行有效的管理,预防其疾病进展。

具体说来,对于强化生活方式干预达6个月以上而血糖仍控制不佳,或继续往高血糖发展,且年轻、经济条件好、有高的健康需求及医疗条件者可考虑药物治疗。目前用于治疗糖尿病前期的药物分为3种,即二甲双胍、阿卡波糖和噻唑烷二酮类。对于仅有空腹血糖受损的人群来说,首选二甲双胍;如果对二甲双胍不耐受,可以选择阿卡波糖或者噻唑烷二酮类药物。对于糖耐量受损即餐后血糖高的人,首选阿卡波糖;如果对阿卡波糖不耐受,可以选择噻唑烷二酮类药物,如罗格列酮、吡格列酮。 空腹血糖受损和糖耐量减低同时存在的人,选择二甲双胍或阿卡波糖;如果6个月单药治疗不达标,可联合使用。对二甲双胍或阿卡波糖都不耐受的人, 可以选择噻唑烷二酮类药物。

DPP研究(一项糖尿病预防计划的随机对照研究)结果显示,强化生活方式干预和二甲双胍(850毫克,2次/天)治疗,3年内2型糖尿病发生率分别降低58%和31%。

二甲双胍本不伤肾

二甲双胍会伤肾的观点流传已久,特别是看到药品说明书上写着肾功能不全属于药物禁忌之后, 很多患者更会产生此类担忧。

对此,新《共识》也明确指出,二甲双胍本身对肾功能没有影响,临床上见到蛋白尿就停用二甲双胍的做法是没有依据的。新《共识》去除了将血肌酐水平作为禁用二甲双胍的标准,而是建议通过估算肾小球滤过率(eGFR)来调整剂量:eGFR ≥ 60毫升/分时无需减量、45~60毫升/分之间需减量、小于 45毫升/分时禁用。

需要强调的是,尽管二甲双胍从肾脏排泄,但其本身对于肾脏没有毒性,不会损伤肾脏。大量临床研究证实,肾功能正常的患者在常规用药范围内服用二甲双胍,都不会对肾功能造成损害。因此,二甲双胍会伤肾的观点实属认识上的误区。

说明书上指出肾功能不全的患者禁用二甲双胍,并不是因为二甲双胍本身会损伤肾脏,使肾功能进一步恶化,其真正原因是,二甲双胍会促进葡萄糖的无氧酵解,增加乳酸的生成。如果患者肾功能不全,二甲双胍无法正常排泄,而在体内蓄积,当乳酸在血液中不断增多时,有导致乳酸酸中毒的可能。正是基于上述原因,二甲双胍才被禁用于肾 功能不全的患者。为了避免因肾功能异常而导致的高乳酸血症或乳酸性酸中毒,我们还是建议长期服药的人群需要定期监测肾功能。

慢性心衰可以用

生活中,不少心衰合并糖尿病的患者,也会害怕使用二甲双胍,认为它会加重心衰症状。新《共识》表示,二甲双胍本身不会导致慢性心力衰竭,也不会对慢性心力衰竭的患者造成不良影响。2016 年的美国糖尿病学会的糖尿病指南也提出,如果肾功能正常,二甲双胍可用于病情稳定的慢性心力衰竭患者。欧洲版二甲双胍说明书中已删除慢性心力衰竭的禁忌证。

因此,大家可以在医生指导下适当使用。但要提醒的是,心力衰竭(休克)、急性心肌梗死等情况,应慎用二甲双胍。

造影前不是必须停药

心脑血管疾病是糖尿病患者常见的并发症,有些糖尿病患者需要进行造影检查或者介入治疗,如冠状动脉造影检查、冠状动脉支架术等,这些过程都需要使用到造影剂。还有近年来应用愈来愈普遍的增强CT,也需要注射造影剂。

临床常用造影剂的代表药物有碘帕醇、碘海醇等,目前绝大部分的造影剂都是经肾脏排泄的,所以对于肾功能不好的患者,容易导致造影剂肾病。 而二甲双胍虽然不伤肾,但也是经肾排泄,在本身造影剂加重肾脏负担的情况下,容易造成二甲双胍无法从尿中排泄,导致蓄积,严重的蓄积可引发乳酸性酸中毒。因此,以往的观点指出在造影检查使用碘化造影剂时,应暂时停用二甲双胍。

对于造影检查时造影剂和二甲双胍的使用注意事项,新《共识》指出:对于肾功能正常的患者,造影前不必停用二甲双胍;对于肾功能异常的患者,使用造影剂及全身麻醉术前48小时应当暂时停用二甲双胍。肾功能正常的患者,造影前不必停用,但使用造影剂后应在医生的指导下停药48~72 小时,复查肾功能正常后可继续用药;肾功能异常的患者,使用造影剂及全身麻醉术前48小时应暂时停用,之后还需停药48~72小时,复查肾功能正常后可继续用药。

使用造影剂时,若要停用二甲双胍可能会引起血糖升高。所以,这期间患者需要坚持控制饮食、积极运动、监测血糖,血糖升高及波动不明显的患者可不必调整降糖药的使用;如血糖升高或者波动明显,可根据患者病情临时改用胰岛素或其他口服降糖药治疗。

体重正常也能用药

新《共识》再次明确了二甲双胍的广泛应用范围:糖尿病、超重和肥胖、脂代谢异常、多囊卵巢 综合征(PCOS)、肿瘤、心血管保护。

但是,这并不代表体重正常的2型糖尿病患者就 不能使用二甲双胍。

很多糖友看到说明书上写着“二甲双胍片首选用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病, 特别是肥胖的2型糖尿病”,就认为二甲双胍对体重正常的患者作用小。肥胖是导致糖友胰岛素抵抗的主要原因,在诸多口服降糖药中,二甲双胍是少数几种能使体重降低的药物。它能增加机体对碳水化合物的消耗等。所以,会在说明书中标注特别对肥胖患者有效。

现有的临床数据都表明,二甲双胍对于体重正常糖友的降糖效果也很不错。此外,新《共识》也提道,国内外主要糖尿病指南均建议,无论对于超重还是体重正常的2型糖尿病患者,除非存在禁忌证或无法耐受,否则都可使用二甲双胍治疗,且疗效和不良反应与体重指数BMI无关。

联合用药,协同降糖

新《共识》指出,二甲双胍能够抑制肝脏合成输出葡萄糖、改善胰岛素敏感性、减少肠道葡萄糖吸收,从而发挥降糖作用。 二甲双胍不仅能单打独斗,还可以与其他各种降糖药物联用,协同发挥控糖作 用。甚至对于必须使用胰岛素的1型糖尿病患者,也可以通过使用二甲双胍来减少胰岛素用量,更好地维持体重和血脂水平。

二甲双胍可以联合磺脲类药物使用,如美吡达(格列吡嗪)、亚莫利(格列美脲)等。两者作用机制互补,具有更好的降糖效果(注意也会增加低血糖风险)。

二甲双胍可以和噻唑烷二酮类药物联合使用,如文迪雅(马来酸罗格列酮)、卡司平(盐酸吡格列酮)等,能更好地降低血糖,显著改善胰岛功能和胰岛素抵抗,但联合治疗药物的不良反应(体重增加、升高低密度脂蛋白胆固醇)高于单用二甲双胍。

二甲双胍可以联合格列奈类药物治疗糖尿病,瑞格列奈(诺和龙)和二甲双胍联合比单用瑞格列奈能更有效降低血糖, 而低血糖发生风险却未增加。

二甲双胍可以联合α-糖苷酶抑制剂 (如拜糖平)治疗糖尿病,这种联合是兼顾降低空腹和餐后血糖的方案。但是这两种药物都有一定的胃肠道不良反应,联合应用有可能增加胃肠不适。

二甲双胍可以联合DPP-4抑制剂,如捷诺维(磷酸西格列汀)。它们属于机制互补、协同降糖的方案之一,耐受性好, 低血糖风险低,不增加体重等。

二甲双胍可以联合GLP-1受体激动剂或类似物治疗糖尿病,如百泌达(艾塞那肽),可以发挥协同降糖、控制体重等作用。

二甲双胍可以和胰岛素联合,犹如磨刀石和菜刀的搭配,可以改善胰岛素敏感性,减少胰岛素用量,稳定血糖。同时, 能降低体重和低血糖的风险,联合使用还可能与心血管疾病和肿瘤风险下降相关。

可以说,通过近几十年的治疗经验总结,从当初的出师不利,到如今黄袍加身,二甲双胍正以王者姿态,傲然挺立于糖尿病治疗领域。现在,关于二甲双胍的研究还在不断深入,让我们继续期待。关于二甲双胍的历史可以追溯到很久以前。

早在中世纪的时候,人们就发现当时常用的成药Galega(山羊豆)具有缓解糖尿病患者多尿, 减少尿糖的作用。

但直到上世纪初,随着科学的进步与发展,人们才知道该植物中含有丰富的“胍”类化合物,并通过动物实验证实:“胍”具有降血糖的作用,但同时也存在很大毒性。

为了抗击在当时尚无药可治的绝症——糖尿病,科学家们以极大的热情投入到对“胍”的改造工作,合成了一系列胍类衍生物,“二甲双胍”正是在这样的背景下出现在历史舞台,那一年,是1929年。随之,苯乙双胍、丁双胍、二甲双胍等陆续在美、德、法等国上市,一时风光无两。

可双胍家族风头正劲之时,悲剧发生了。医生在临床应用中逐渐发现苯乙双胍可能会诱发一种死亡率极高的并发症:乳酸性酸中毒。很快,苯乙双胍就被完全踢出市场。“城门失火,殃及池鱼”,“本是同根生”的二甲双胍虽没见恶性事件,但也难以不受牵连,一度也苦苦挣扎在退市的边缘。

然而,是金子总会发光。随着循证医学时代的到来,从英国前瞻性糖尿病研究开始,一个接一个的大型临床试验研究通过确凿事实,验证了二甲双胍卓越的控糖疗效和良好的药物安全性,甚至被认为是唯一明确可使心血管获益的降糖药物。二甲双胍在糖尿病治疗中的威望也与日俱增,成为全球抗击糖尿病的核心药物。

近些年来,在国际糖尿病联盟、美国糖尿病学会、美国临床内分泌医师学会、欧洲糖尿病研究学会等专业机构所制定的糖尿病治疗指南,以及我国的新《共识》,均指出:对于2型糖尿病, 除非存在特殊禁忌,均应从开始就使用二甲双胍治疗,且联合治疗方案中也应包括二甲双胍。

糖尿病前期也可服用

新《共识》与以往观点的最大区别,是将二甲 双胍的地位从 2型糖尿病治疗首选药物调整为首选和全程药物。新《共识》指出:二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物;能有效地降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病的风险,且具有良好的耐受性和长期的有效性。

预防

二甲双胍已被充分证明能够预防和延缓2型糖尿病的发生。对于2型糖尿病前期的高危人群,仍推荐首先通过调整饮食、运动习惯来预防疾病。但如果生活方式不能有效控制血糖,本人也有良好的用药依从性,可以使用二甲双胍来预防2型糖尿病的发生。

起始治疗

二甲双胍是 2型糖尿病患者的首选药物,除非存在使用禁忌或药物不耐受,都应该首先选择二甲双胍进行降糖治疗。

长期治疗

新《共识》将二甲双胍的地位从 2型糖尿病首选药物调整为首选和全程药物。这意味着,如果二甲双胍单药疗效欠佳,应继续使用,并联用其他降糖药物。

换言之,二甲双胍贯穿了2型糖尿病治疗的始终。

虽然,不是每个血糖高的人都会被诊断为糖尿病,但血糖高是糖尿病前期的一个重要指标。糖尿病前期人群有IGT(糖耐量降低)、IFG(空腹血糖调节受损)和IGT+IFG3类,其中将IFG的诊断标准定义为空腹血糖5.6~6.9毫摩尔/升。因为2型糖尿病由糖尿病前期发展而来,而糖尿病前期可被认为是一种标志或分水岭,如出现糖尿病前期则标志将来发生糖尿病、心脑血管疾病、微血管病及肿瘤和痴呆等的危险性增高。因此,应该对糖尿病前期人群进行有效的管理,预防其疾病进展。

具体说来,对于强化生活方式干预达6个月以上而血糖仍控制不佳,或继续往高血糖发展,且年轻、经济条件好、有高的健康需求及医疗条件者可考虑药物治疗。目前用于治疗糖尿病前期的药物分为3种,即二甲双胍、阿卡波糖和噻唑烷二酮类。对于仅有空腹血糖受损的人群来说,首选二甲双胍;如果对二甲双胍不耐受,可以选择阿卡波糖或者噻唑烷二酮类药物。对于糖耐量受损即餐后血糖高的人,首选阿卡波糖;如果对阿卡波糖不耐受,可以选择噻唑烷二酮类药物,如罗格列酮、吡格列酮。 空腹血糖受损和糖耐量减低同时存在的人,选择二甲双胍或阿卡波糖;如果6个月单药治疗不达标,可联合使用。对二甲双胍或阿卡波糖都不耐受的人, 可以选择噻唑烷二酮类药物。

DPP研究(一项糖尿病预防计划的随机对照研究)结果显示,强化生活方式干预和二甲双胍(850毫克,2次/天)治疗,3年内2型糖尿病发生率分别降低58%和31%。

二甲双胍本不伤肾

二甲双胍会伤肾的观点流传已久,特别是看到药品说明书上写着肾功能不全属于药物禁忌之后, 很多患者更会产生此类担忧。

对此,新《共识》也明确指出,二甲双胍本身对肾功能没有影响,临床上见到蛋白尿就停用二甲双胍的做法是没有依据的。新《共识》去除了将血肌酐水平作为禁用二甲双胍的标准,而是建议通过估算肾小球滤过率(eGFR)来调整剂量:eGFR ≥ 60毫升/分时无需减量、45~60毫升/分之间需减量、小于 45毫升/分时禁用。

需要强调的是,尽管二甲双胍从肾脏排泄,但其本身对于肾脏没有毒性,不会损伤肾脏。大量临床研究证实,肾功能正常的患者在常规用药范围内服用二甲双胍,都不会对肾功能造成损害。因此,二甲双胍会伤肾的观点实属认识上的误区。

说明书上指出肾功能不全的患者禁用二甲双胍,并不是因为二甲双胍本身会损伤肾脏,使肾功能进一步恶化,其真正原因是,二甲双胍会促进葡萄糖的无氧酵解,增加乳酸的生成。如果患者肾功能不全,二甲双胍无法正常排泄,而在体内蓄积,当乳酸在血液中不断增多时,有导致乳酸酸中毒的可能。正是基于上述原因,二甲双胍才被禁用于肾 功能不全的患者。为了避免因肾功能异常而导致的高乳酸血症或乳酸性酸中毒,我们还是建议长期服药的人群需要定期监测肾功能。

慢性心衰可以用

生活中,不少心衰合并糖尿病的患者,也会害怕使用二甲双胍,认为它会加重心衰症状。新《共识》表示,二甲双胍本身不会导致慢性心力衰竭,也不会对慢性心力衰竭的患者造成不良影响。2016 年的美国糖尿病学会的糖尿病指南也提出,如果肾功能正常,二甲双胍可用于病情稳定的慢性心力衰竭患者。欧洲版二甲双胍说明书中已删除慢性心力衰竭的禁忌证。

因此,大家可以在医生指导下适当使用。但要提醒的是,心力衰竭(休克)、急性心肌梗死等情况,应慎用二甲双胍。

造影前不是必须停药

心脑血管疾病是糖尿病患者常见的并发症,有些糖尿病患者需要进行造影检查或者介入治疗,如冠状动脉造影检查、冠状动脉支架术等,这些过程都需要使用到造影剂。还有近年来应用愈来愈普遍的增强CT,也需要注射造影剂。

临床常用造影剂的代表药物有碘帕醇、碘海醇等,目前绝大部分的造影剂都是经肾脏排泄的,所以对于肾功能不好的患者,容易导致造影剂肾病。 而二甲双胍虽然不伤肾,但也是经肾排泄,在本身造影剂加重肾脏负担的情况下,容易造成二甲双胍无法从尿中排泄,导致蓄积,严重的蓄积可引发乳酸性酸中毒。因此,以往的观点指出在造影检查使用碘化造影剂时,应暂时停用二甲双胍。

对于造影检查时造影剂和二甲双胍的使用注意事项,新《共识》指出:对于肾功能正常的患者,造影前不必停用二甲双胍;对于肾功能异常的患者,使用造影剂及全身麻醉术前48小时应当暂时停用二甲双胍。肾功能正常的患者,造影前不必停用,但使用造影剂后应在医生的指导下停药48~72 小时,复查肾功能正常后可继续用药;肾功能异常的患者,使用造影剂及全身麻醉术前48小时应暂时停用,之后还需停药48~72小时,复查肾功能正常后可继续用药。

使用造影剂时,若要停用二甲双胍可能会引起血糖升高。所以,这期间患者需要坚持控制饮食、积极运动、监测血糖,血糖升高及波动不明显的患者可不必调整降糖药的使用;如血糖升高或者波动明显,可根据患者病情临时改用胰岛素或其他口服降糖药治疗。

体重正常也能用药

新《共识》再次明确了二甲双胍的广泛应用范围:糖尿病、超重和肥胖、脂代谢异常、多囊卵巢 综合征(PCOS)、肿瘤、心血管保护。

但是,这并不代表体重正常的2型糖尿病患者就 不能使用二甲双胍。

很多糖友看到说明书上写着“二甲双胍片首选用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病, 特别是肥胖的2型糖尿病”,就认为二甲双胍对体重正常的患者作用小。肥胖是导致糖友胰岛素抵抗的主要原因,在诸多口服降糖药中,二甲双胍是少数几种能使体重降低的药物。它能增加机体对碳水化合物的消耗等。所以,会在说明书中标注特别对肥胖患者有效。

现有的临床数据都表明,二甲双胍对于体重正常糖友的降糖效果也很不错。此外,新《共识》也提道,国内外主要糖尿病指南均建议,无论对于超重还是体重正常的2型糖尿病患者,除非存在禁忌证或无法耐受,否则都可使用二甲双胍治疗,且疗效和不良反应与体重指数BMI无关。

联合用药,协同降糖

新《共识》指出,二甲双胍能够抑制肝脏合成输出葡萄糖、改善胰岛素敏感性、减少肠道葡萄糖吸收,从而发挥降糖作用。 二甲双胍不仅能单打独斗,还可以与其他各种降糖药物联用,协同发挥控糖作 用。甚至对于必须使用胰岛素的1型糖尿病患者,也可以通过使用二甲双胍来减少胰岛素用量,更好地维持体重和血脂水平。

二甲双胍可以联合磺脲类药物使用,如美吡达(格列吡嗪)、亚莫利(格列美脲)等。两者作用机制互补,具有更好的降糖效果(注意也会增加低血糖风险)。

二甲双胍可以和噻唑烷二酮类药物联合使用,如文迪雅(马来酸罗格列酮)、卡司平(盐酸吡格列酮)等,能更好地降低血糖,显著改善胰岛功能和胰岛素抵抗,但联合治疗药物的不良反应(体重增加、升高低密度脂蛋白胆固醇)高于单用二甲双胍。

二甲双胍可以联合格列奈类药物治疗糖尿病,瑞格列奈(诺和龙)和二甲双胍联合比单用瑞格列奈能更有效降低血糖, 而低血糖发生风险却未增加。

二甲双胍可以联合α-糖苷酶抑制剂 (如拜糖平)治疗糖尿病,这种联合是兼顾降低空腹和餐后血糖的方案。但是这两种药物都有一定的胃肠道不良反应,联合应用有可能增加胃肠不适。

二甲双胍可以联合DPP-4抑制剂,如捷诺维(磷酸西格列汀)。它们属于机制互补、协同降糖的方案之一,耐受性好, 低血糖风险低,不增加体重等。

二甲双胍可以联合GLP-1受体激动剂或类似物治疗糖尿病,如百泌达(艾塞那肽),可以发挥协同降糖、控制体重等作用。

二甲双胍可以和胰岛素联合,犹如磨刀石和菜刀的搭配,可以改善胰岛素敏感性,减少胰岛素用量,稳定血糖。同时, 能降低体重和低血糖的风险,联合使用还可能与心血管疾病和肿瘤风险下降相关。

可以说,通过近几十年的治疗经验总结,从当初的出师不利,到如今黄袍加身,二甲双胍正以王者姿态,傲然挺立于糖尿病治疗领域。现在,关于二甲双胍的研究还在不断深入,让我们继续期待。