《家庭医药》
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新研究揭示癌细胞产生抗药性的机制
2020-12-14 21:43:00澳大利亚团队开展的一项新研究发现，一旦暴露在靶向抗癌药物前，癌细胞相关基因在复制过程中就会大幅提升变异的几率，进而使癌细胞发展出抗药性。这项已发表在新一期美国《科学》杂志上的研究有望用于开辟新的抗癌策略。
为了揭示影响癌症耐药性的潜在因素，澳大利亚加文医学研究所等机构参与的团队分析了癌症患者接受靶向治疗前后的活检样本。研究发现，已接受靶向治疗的患者癌细胞比治疗前样本表现出更高水平DNA(脱氧核糖核酸)损伤。
研究人员解释说，暴露于靶向疗法的癌细胞产生随机基因变异几率，显著高于未接触抗癌药的癌细胞，这一机制被称为“应激诱导突变”，黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多种癌症都能利用该机制发展抗药性。
研究揭示，雷帕霉素靶蛋白(MTOR)在癌细胞“应激诱导突变”中发挥了关键作用。这种蛋白质就像一个压力传感器，当正常细胞遇到环境压力时，它可以告诉细胞停止生长;而当癌细胞遭遇抗癌疗法时，它会改变与癌细胞DNA复制和修复相关的基因表达，例如将负责DNA复制的聚合酶从“高保真”状态变得容易“出错”。这就导致癌细胞出现更多基因变异，并最终助长其抗药性。
领导该研究的加文医学研究所教授戴维·托马斯说到，这类基因变异可以改变某些蛋白质的形状，从而让锁定这些蛋白质的靶向抗癌药失效。研究进一步发现，提升基因复制过程中的错误发生率只是暂时的，癌细胞发展出抗药性后就会回到正常的高质量DNA复制过程，以确保自身生存。“尽管增加的基因突变率提高了癌细胞产生耐药性的可能性，但它也随机破坏了细胞其他部分，这会对癌细胞自身产生有害影响。”托马斯解释说。
根据这项研究，团队提出将常规靶向抗癌药物与靶向DNA修复机制的药物联合使用，以改进现有抗癌疗法。动物实验显示，与仅使用靶向抗癌药相比，联合用药能大幅减少小鼠体内癌细胞数量。
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