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柯赫

随着卡介苗、胸片普查、抗生素和各种化疗药物的相继问世，人类在于被称为“白色瘟疫”的一种古老的结核病斗争中不断取得辉煌战绩，但是迄今世界上每年仍有约300万人被这种疾病夺去生命。因此，世界卫生组织将每年的3月24日定为“世界结核病纪念日”。

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“白色瘟疫”前哨战

█ 王震元

权威匆忙发论文 学者感悟制疫苗

根据考古学家们的研究，早在6000 年前的新石器时代，肺结核就已经在北非和欧洲地区流行。1972年，我国医学工作者对湖南长沙郊区马王堆西汉古墓中的一具保存完整的女尸进行了病理解剖，发现她左肺上部有结核钙化灶。这表明，肺结核在我国起码已有2000 多年的历史了。由于肺结核的病菌能在空气中形成飞沫传播，特别是到了19 世纪，随着欧洲近代工业的迅猛发展，城市人口急剧增加，而生活条件却没有得到相应的改善，致使这些国家爆发了“白色瘟疫”（因患者面容苍白而命名）。例如英国，在1881-1890 年这10 年间，死于各种类型的结核病患者就超过66 万人。

1882 年3 月24 日，德国科学家柯赫确认结核病的病原体是一种结核杆菌，他因此荣获了1905 年诺贝尔生理学或医学奖。但是柯赫并没有停止前进的脚步。1890 年，他在实验中偶然发现了一种能够在培养液中和动物体内抑制结核杆菌生长的物质。由于当年德国正承办一次国际医学大会，因而柯赫在文化部长的压力下不得不匆忙地在会上公开发表了篇未经临床试验的论文——《一种结核病治疗的进展》，他声称研制出了用于治疗结核病的药物“结核菌素”，因此引起与会各国科学家的广泛关注。然而，大量的临床实践表明，这种从生长过结核杆菌的甘油肉汤培养基中提炼出来的结核杆菌代谢产物，用于患者会引起剧烈反应，出现呕吐、发烧、发冷等症状，却无治疗作用。

柯赫的失误，却启发了两位年轻的法国细菌学家卡默德和介兰。他们认为，虽然结核菌素不能作为治疗结核病的药物，但却是一种不可或缺的诊断辅助物。如果诊断为健康人，那么可以参照对付天花、伤寒和霍乱的方法，运用疫苗预防结核病。但结核杆菌的特点是，死菌并不能产生抵抗力，而活菌疫苗却很可能使人患病。1907 年的金秋时节，这两个年轻人来到巴黎近郊的一个农场，准备排解一下自己因研究工作而产生的烦躁心情。他们发现眼前并不贫瘠的土地上却长着一片穗儿特小、叶子枯黄的玉米，便关切地询问农场主：“看来今年的收成不好啊！是缺少肥料吗？”“不，先生们，这种玉米引种到这里已经十几代了，有些退化了。”农场主马波泰回答说。

“什么？退化！”两位年轻人不约而同地高声重复了农场主提到的这个词。“是的，退化了。一代不如一代啊！”

真是言者无意，听者有心！两位细菌学家立即回到巴黎开始了结核杆菌定向培育实验。他们从病牛的奶汁中分离出毒性强烈的病菌，用人工方法进行培养后，接种在含有牛胆汁的马铃薯培养基上，每隔三星期便把繁殖出来的结核杆菌，再移植到另外一个新配制的牛胆汁的培养基上……经过230 多代的耐心接种，整整耗费了将近13 年时间，卡默德和介兰的愿望终于实现了：培养基上的结核杆菌已经像当年所见的那片玉米一样“退化”了——毒性明显降低了。运用这种结核杆菌制成的疫苗，接种在健康人身上，人体就会对结核杆菌产生抵抗力。为了纪念这两位付出艰苦劳动的细菌学家，人们把这种疫苗以他俩名字缩写的方式命名为“卡介苗”。这样，健康婴儿接种卡介苗后，在成长过程中就能抵抗结核杆菌这个恶魔的侵袭了。但是，又怎样才能给广大结核病患者带来福音呢？

土中寻“药”千百度 横空出世链霉素

20 世纪30 年代，一位未来的诺贝尔奖获得者登场了。但他既非医生，也不是药物学研究者，而是土壤生物学家瓦克斯曼。瓦克斯曼出生于乌克兰的一个犹太人小镇上，后移民至美国。他对放线菌的研究有着长期和系统的成果，其目的是使土壤更加肥沃。然而，1932 年，美国防痨协会负责人委托他研究结核杆菌在土壤中的转归。原来协会的医生发现，虽然肺结核患者的痰液干燥后，其中的结核杆菌仍可以在空气中存活很长时间，并通过飞沫传播，但是只要结核杆菌进入土壤，就会很快消失。于是，瓦克斯曼对自己的研究方向作了相应的重大调整。他和助手们一起制备了好几百个培养碟，并把结核杆菌接种在一个个培养碟内，然后又从世界各地采集了许多泥土标本。瓦克斯曼明白，土壤是微生物安居乐业的乐土，即使是米粒那样大小的泥土，也混杂了成千上万的细菌和霉菌。他深信，在泥土这个聚集众多微生物的世界中，一定可以找到一种可以消灭结核杆菌的抗菌素。

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瓦克斯曼

瓦克斯曼把一份份泥土，一一放在结核杆菌生长着的培养碟内，然后细心观察哪一个培养碟里的结核杆菌被泥土里的霉菌溶化了。但是，好几百种土样都被试验过了，却毫无收获。土样里的各种细菌，甚至霉菌都被凶恶顽固的结核杆菌抑制住不能生长，而结核杆菌却在每一个培养碟里逞凶称霸地繁殖着……

1942 年，瓦克斯曼研究团队试过的细菌已经达到7000～8000 种，其中虽然发现一种放线菌和一种链丝菌素对结核杆菌具有杀伤力，但由于动物实验表明其毒性太大，瓦克斯曼只能“忍痛割爱”。

他又分别从南美洲、亚洲、澳洲和欧洲，取来了更多的泥土标本，总计已超过了1 万份。

苍天不负有心人！1943 年的一天，美国新泽西州的一位家禽农场主发现，他养的一只鸡的喉部被一块上面沾有霉菌的土块卡住了。土块很快被送到瓦克斯曼实验室，并交给他的助手——博士生沙茨的手上。同年10 月19 日，这块样本在一个琼脂培养碟中生出绿灰色的放射菌类，他们根据其色泽命名为灰色链霉菌。整整28 年前，瓦克斯曼本人在做博士论文研究时曾见过这种物质，但那时并未对它引起重视。这次检测表明，它对许多青霉素都无能为力的病菌具有杀伤力。尽管同事们认为结核杆菌的厚蜡质夹膜会形成药物的屏障，但瓦克斯曼却坚信这种链霉菌分泌的一种抗菌素——链霉素，能够穿过“屏障”而致结核杆菌于死地。果然，他们进一步的实验表明，加入链霉素的结核杆菌培养基中，再无一个菌体出现。而在对照组中，则出现了密集的结核杆菌菌体……

接下来，动物实验的成功，促使8 家制药公司提供了价值约100 万美元的链霉素，对几千位

肺结核患者进行了前所未有的大规模临床实验，并确认了这种新药的神奇疗效。1952 年，时年64 岁的瓦克斯曼由于“发现第一种有效力抗结核病的抗生素——链霉素”而荣获诺贝尔生理学或医学奖。出乎瓦克斯曼意料的是，他与沙茨之间的矛盾竟因此而加剧……

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链霉素

师生纠纷诉公堂 青史为证听评说

公正地说，链霉素的发现并迅速产生临床应用价值，沙茨功不可没。虽然瓦克斯曼本人认为，他“制定了整个抗生素研究计划”，沙茨只是“一位受到悉心指导的实验室助手而已”，但沙茨才是第一个“发现了金矿（灰色链霉菌）”的人！沙茨在地下实验室每天18 小时对链霉素进行浓缩，为了确保设备的连续运转，他晚上就裹着两条破旧的毯子在地板上睡觉，这对此种抗结核病新药及时投入临床试验起到了决定性作用。因而，在1944 年岁末，瓦克斯曼撰写关于发现链霉素的论文时，是和沙茨一起署名，并发表在《实验生物学和医学进展》刊物上的。1948 年9 月21 日，美国专利局更向两人同时颁发了题为《链霉素及其制备工艺》的专利证书。

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沙茨

但是，接下来发生的事情却令沙茨困惑和不安了。瓦克斯曼对他说，链霉素应当无私地奉献给全人类。出于对老师的信任，沙茨在一份放弃报酬的文件上签了字。从此之后，瓦克斯曼无论在自己的著作，还是公开的演讲中，不但不再提及沙茨的贡献，而且还从新泽西州拉赫瓦的默克公司得到一大笔钱，成了富翁。沙茨怀着失落的心情写信给老师，说自己作为链霉素的发现者之一，应该利益共享，但却遭到老师的断然拒绝。

沙茨无奈之下，只能将瓦克斯曼告上法庭。一开始，瓦克斯曼不予理会，但在开庭前一天，为了免除被审讯的羞辱，便委托律师约见沙茨，同意支付12.5 万美元与之和解。不过，这场前博士生对这位已享有国际声望的教授提起的诉讼，却使沙茨名誉扫地，成为一个对老师不知感恩图报的“小人”，不得不离开罗格斯大学。他虽经过50 次申请，但仍未找到一份合适的工作。于是沙茨只能背井离乡，前往智利，到圣地亚哥大学任教。

但是，历史并不是一个“任人打扮的女孩子”。整整半个世纪以后，沙茨不但作为贵宾，应邀出席链霉素发现50 周年纪念大会，而且罗格斯大学校长亲自向他颁发该校的最高奖——罗格斯奖章。此时瓦克斯曼长眠于地下已20 载矣！

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链霉素样品

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人类抗击结核病大事记