2016年，韩春雨声名鹊起。

　　5月2日，《自然》杂志在线发表了他的基因编辑技术NgAgo。这一技术的效率之高，足以媲美已有“基因魔剪”美誉的CRISPR/Cas9，另外，NgAgo有望以一个目标序列进行基因编辑，而Cas9不仅需要目标序列，还需要另外一个附近的识别（PAM）序列。

　　这是一个技惊四座的亮相。

　　而之后，事件的走向堪称一波未平一波又起，直到8月3日，韩春雨撤稿，《自然-生物技术》也发表了题为“是该数据说话的时候了”的社论。故事似乎尘埃落定。

　　在这个并不happy的ending里，

　　曾被冠以“诺奖级成果”的NgAgo技术，仍然没有撼动CRISPR/Cas9的江湖地位。

　　CRISPR是何方神圣？

　　它是clustered regularly interspaced short palindromic repeats （成簇规律间隔短回文重复）的首字母缩写。

　　其实，CRISPR已有数亿年的历史了。它起初是细菌抵御病毒的一种机制。病毒这种不速之客懒得构造自己的复制系统，喜欢把它们的遗传基因片段插入到细菌的细胞内。当细菌受到病毒的感染时就会进行反击，用一段DNA片段包围住入侵的病毒DNA片段，然后将这段病毒DNA片段从自己的基因序列上切出去。

　　虽然细菌进化出这种聪明的反击机制的历史如此悠久，但直到最近才被人类知晓。

　　2012年，杜德娜和卡尔庞捷优化了CRISPR系统，使它更标准、更方便，而且证明了不仅仅是细菌，任何来源的DNA都可以进行CRISPR操作。这是一项真正的颠覆性技术。

　　数月之后，张锋证明CRISPR技术可以应用于人类DNA的操作。这些工作使遗传学一夜之内被改写。现在，至少在理论上，科学家可以利用这个新工具对任何基因组进行前所未有的操作：删除、添加，甚至插入几组全新的DNA片段。

　　现在，CRISPR已经制造出了第一种无法变褐的蘑菇，第一批由DNA增强型细胞产生的有漫画里一样强壮肌肉的狗，还有一系列正待走向市场的优质农作物。有人甚至利用CRISPR技术培育了可以抵抗疟疾和寨卡病毒的蚊子。

　　未来，CRISPR还能做什么？

　　美国宾夕法尼亚州立大学卡尔·朱恩博士正在做一项雄心勃勃的研究项目：用颇具争议的CRISPR基因编辑工具治疗18位晚期癌症患者。

　　朱恩说：“早期的基因修补尝试就像在黑暗中飞翔。有了CRISPR之后，我决定在人身体上尝试一下。”朱恩的实验是CRISPR技术在人体上的首次尝试，同时也是迄今为止对人体基因组进行的最大规模的基因操作。朱恩的18位实验患者将成为世界上第一批接受CRISPR编辑处理细胞的患者。在治疗中，他将对患者的细胞进行基因编辑，使它们具备抵御癌症的能力。像许多癌症患者一样，这些患者尝试了各种治疗方法，已经没有治愈的希望。在杜德娜、卡尔庞捷和张锋工作的基础上，朱恩的小组将提取患者的免疫T细胞，然后用CRISPR技术改变这些细胞的3个基因，把细胞们转化成抗击癌症的超级战士。然后，他们把这些基因编辑过的抗癌T细胞重新融合到体内，看这些细胞是否能够找到并摧毁肿瘤。

　　人们对此寄予了厚望。无论是否成功，这一尝试都将为如何正确改写人类基因编码提供重要信息。朱恩的研究可能会证实，CRISPR不仅对癌症，还可以对诸如镰刀型细胞贫血症、囊性纤维化等基因缺陷型疾病，以及II型糖尿病、阿尔兹海默病等慢性疾病提供革命性新疗法。

　　但人们对此也持有巨大争议，部分原因在于这一技术非常简单。科学家既然可以高效编辑癌细胞的基因，就可以改变发色基因、肥胖基因、数学能力基因等。伦理学家担心，如果这一技术被别有用心的人利用，后果将不堪设想。没人反对将CRISPR用于治疗晚期癌症病患，但慢性患者呢？治疗残疾呢？CRISPR可以用来治疗肥胖症吗？毕竟肥胖症也引发了大量危及生命的疾病。谁来决定CRISPR的使用界限？

　　这些都是后话了。既是后话，不如先按下不表，翻个篇，看看“前情提要”吧。

　　有技术的地方就有江湖。在基因编辑这个江湖上，有谁曾独领风骚，谁又昙花一现？而谁，会是终极霸主呢？

　　搬好小板凳，盘点现在开始

　　基因编辑的原理类似于常见的外科手术，主要由两个关键部分构成。第一是手术刀。这是一类被称作酶的蛋白质，是手术完成的关键。第二是识别装置，有蛋白质、DNA或RNA等。它们就像外科医生，指挥着手术刀，以保证纠正错误基因的同时不伤害正常基因（就像外科手术切盲肠的时候不能将大肠甚至肾脏等切除一样）。

　　基因打靶

　　手术刀：重组酶

　　识别装置：和待手术基因序列基本一致的DNA

　　基因打靶是20世纪80年代出现的一种技术，发明该技术的三位科学家因此获得2007年诺贝尔生理学或医学奖。在小鼠身上的实验已经取得成功：对胰岛素基因损伤的糖尿病小鼠进行基因打靶可治疗其糖尿病。但该技术应用于临床存在巨大难题，主要原因在于，大部分细胞内的重组酶活性都很低——手术刀不锋利难以保证手术的成功。

　　限制性内切酶法

　　手术刀：限制性内切酶

　　识别装置：限制性内切酶

　　限制性内切酶是一类特殊的手术刀。它具有识别功能，可以专一识别一段基因序列，同时将DNA切开。限制性内切酶主要存在于细菌中。经典的限制性内切酶识别序列过短（4~6个碱基），不能有效区分2万多种不同的基因，容易出现“手术误伤”。

　　大范围核酸酶法

　　手术刀：大范围核酸酶

　　识别装置：大范围核酸酶

　　大范围核酸酶能够识别多于14个碱基的序列，理论上可区别所有基因。但这类酶的数量太少，绝大多数基因都找不到相应的酶，缺了手术刀就无法进行手术。

　　锌指核酸酶技术（ZFN）

　　手术刀：DNA内切酶FokI

　　识别装置：锌指蛋白

　　锌指蛋白是一类专一识别3个碱基的蛋白质，不同锌指蛋白识别的碱基也不同，因此可根据需要进行组合，从而达到区分不同基因的目的。锌指蛋白没有切开DNA的能力，工作时需要手术刀——DNA内切酶FokI（一种核酸酶）的配合。

　　锌指核酸酶技术(ZFN)将手术刀和识别装置分离,并利用外源的手术刀增加基因的切开效率,是一个很大进步。但是,该技术需要根据基因序列进行锌指蛋白组合，组合后的识别效率不高，容易引起手术“误伤”。

　　转录激活样效应蛋白核酸酶技术（TALEN）

　　手术刀：DNA内切酶FokI

　　识别装置：转录激活样效应蛋白

　　转录激活样效应蛋白也可专一识别碱基，且一种效应蛋白识别一种碱基。这为组合带来更大便利。如果识别18个碱基，只要根据一一对应关系组合18个效应蛋白即可，组合后的识别效率远远高于锌指蛋白，且设计过程大大简化。其效率较高，操作相对简洁，因此得到广泛应用，被评为2010年十大科学突破之一。但该技术涉及烦琐的蛋白质组合，大多数普通工作人员无法有效掌握，从而为普及带来不便。

　　导向RNA辅助的DNA手术（CRISPR-CAS9）

　　手术刀：细菌核酸内切酶CAS9

　　识别装置：导向RNA

　　这是2012年初出现的新方法。将识别装置（导向RNA）和手术刀（细菌核酸内切酶CAS9）同时转移入细胞内，识别装置与待手术的目标基因实现专一配对，并启动手术刀，从而将两条DNA链同时切开。

　　该技术利用碱基配对原理实现识别效应，大大简化了设计程序和实验操作，有利于推广和应用。较高的基因切开效率使其成为2013年十大科学突破之一。此外，转入多个特异性导向RNA还可同时实现多基因手术，从而为科学研究和实际应用带来更大便利。