《科学画报》
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诺西那生“诞生记”
2022-08-17 11:38:00脊髓性肌萎缩症是一种罕见遗传病，通常在婴幼儿期发病，表现为神经肌肉发育障碍，进而导致运动神经元功能丧失和进行性肌肉萎缩，患儿爬行和走路等行为受损，严重时出现呼吸衰竭等危及生命的症状，它是造成婴幼儿死亡的主要遗传病之一。2016年，享有“神药”之称的诺西那生被批准应用于脊髓性肌萎缩症的治疗，从而为众多患儿带来福音。
追溯疾病的发展过程
脊髓性肌萎缩症的发现可追溯到19世纪90年代。1891年，奥地利神经疾病学家圭多·韦德尼格最先描述两位兄弟患儿。1893—1900年，德国神经疾病学家约翰·霍夫曼进一步描述7位患儿。他们注意到这些患儿在出生后几个月内就出现不同程度的肌无力，且疾病发生具有一定家族性。他们进一步研究发现，这些患儿脊髓前角部位的运动神经元出现退化，正是这一原因导致骨骼肌功能受损。为纪念两位科学家，Ⅰ型脊髓性肌萎缩症又被称为“霍夫曼-韦德尼格病”。
随后100多年时间内，科学家对脊髓性肌萎缩症开展了广泛研究并发现：疾病类型多样，根据发病年龄可分为产前型（刚出生发病）、婴儿型（6个月内发病）、幼儿型（6~18个月内发病）、少年型（18个月~21岁内发病）和成年型（21岁以后发病）；患者发病越早，症状越严重，早期发病通常无法站立和行走，且生存期较短，如婴儿型患者通常只有2年生存期。
寻找致病原因，取得意外收获
20世纪90年代，分子生物学的蓬勃发展和基因测序的日趋完善为脊髓性肌萎缩症研究带来新机遇。1995年，法国朱迪思·梅尔基团队证明了脊髓性肌萎缩症是由SMN1基因缺失或失活突变造成，从而对疾病发生机制有了全新认识。
SMN1位于人5号常染色体，且一对染色体上2个SMN1基因同时突变才会发病。因此，脊髓性肌萎缩症属于常染色体隐性遗传病。数据统计表明，平均每50个人就会携带一个突变的SMN1基因。由于隐性遗传，单一携带者并不出现症状，只有当携带者与携带者结婚才有可能生下患儿，脊髓性肌萎缩症患者的概率约为万分之一。
SMN1编码运动神经元存活蛋白，顾名思义，其对运动神经元存活发挥至关重要的作用，以至于把小鼠SMN1基因破坏，会造成胚胎死亡，连正常出生机会都没有。人类幸运之处在于：除SMN1外，5号常染色体还存在一个备用基因SMN2，两个基因在序列上存在些许差异，但在作用方面大相径庭。
正常情况下，SMN1负责80%~90%运动神经元存活蛋白制造，而SMN2只产生15%左右的运动神经元存活蛋白。因此，SMN1突变后，仅靠SMN2不足以维持运动神经元存活蛋白含量，故表现出临床症状。由于不同患者在SMN2基因数量和蛋白生产能力方面的不同，患者临床表现迥异，由SMN2产生的运动神经元存活蛋白含量越少，临床症状越严重。
脊髓性肌萎缩症分子机制的阐明为疾病诊疗带来新篇章：一方面有了通过SMN1基因突变检测与临床症状相结合的诊断原则；另一方面也为治疗策略提供了思路。
从新药研发到临床应用
病因找到了，接下来的任务就是治疗这种困扰人类上百年的疾病。治疗原理之一就是：既然“大将”废掉了（SMN1突变），那就集中精力成就“小将”（SMN2）。
伊奥尼斯制药公司是美国一家专注反义核酸药物的新公司，由弗兰克·贝内特博士领导新药研发中心。随后，他们与美国冷泉港实验室的阿德里安·克莱纳团队建立合作关系，共同研发治疗脊髓性肌萎缩症的新药。
反义核酸的作用之一就是可人为改变基因到蛋白的生产方式。他们首先基于SMN2基因的结构特点设计出一系列使SMN2尽可能多制造运动神经元存活蛋白的反义核酸，从中筛选出诺西那生，成为进一步研发的基石。
研究团队首先在细胞内进行检测，结果发现诺西那生确实增加了来自SMN2的运动神经元存活蛋白含量；进一步在SMN2转基因小鼠模型进行诺西那生体内活性实验，结果发现运动神经元存活蛋白含量显著增加，且小鼠运动功能缺陷症状得到明显缓解。
基于这些鼓舞人心的结果，团队启动了临床试验。Ⅰ期临床对28名脊髓性肌萎缩症患者进行诺西那生测试，均表现出较好耐受性；Ⅱ期临床对20名患儿的试验表明：运动神经元功能得到恢复，肌肉电生理活性明显改善；Ⅲ期临床对123例婴儿期患者进行随机双盲试验，试验组有51%患者运动能力得到改善，而对照组没有；第二个Ⅲ期临床对中位数3岁的126名患儿进行测试获得类似结果。
2015年，美国渤健公司获得诺西那生唯一使用权，进一步推进临床试验和审批程序。2016年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准诺西那生应用于婴儿型脊髓性肌萎缩症的治疗，随后多个国家和地区也纷纷批准应用（我国于2019年4月批准应用）。
采用脊髓鞘内注射的方式将诺西那生送入患者中枢神经系统，对脊髓性肌萎缩症的疗效立竿见影。以最严重的婴儿型脊髓性肌萎缩症为例，一方面大大延长生存期，之前生存期通常不到2年，而一项研究终止时所有患者均存活，且平均年龄为3.8岁；另一方面临床症状极大改善，患者恢复了独立行走的能力。根据当前数据，诺西那生没有严重副作用，但肾毒性、凝血障碍等应该被重视。
高额药费令人望而却步
诺西那生为诸多脊髓性肌萎缩症患者带来希望，但高额花费也令许多人望而却步。诺西那生在脑脊液中的半衰期约为4~6个月，随着药物浓度逐渐降低，运动神经元存活蛋白含量也会随着减少，症状会再次出现。为避免这种情况发生，就需要患者间隔一段时间注射一次，也就是终身依赖药物。在美国，注射诺西那生一次就需要花费12.5万美元。
诺西那生费用之所以如此高昂主要有两个原因：首先是研发难度大、风险大，意味着一个新药最终获批需要消耗大量的人力、物力和财力;其次是市场份额小，作为罕见遗传病的脊髓性肌萎缩症，每年使用诺西那生数量有限，无形之中增加了生产成本。
峰回路转，福音来
为了能使诺西那生惠及更多患者，我国医保专家进行了多轮谈判，最终将一次约70万元的治疗价格降低到3.3万元，从而极大减轻了患者及家庭负担。这一政策将于2022年1月1日起执行。
诺西那生在成功治疗脊髓性肌萎缩症的同时，还具有更为重要的意义。其中首要意义是，其为诸多“不治之症”的患者带来希望。除诺西那生之外，多款反义核酸药物也被批准临床应用，如治疗杜氏肌营养不良的依特利生等。次要意义在于，增强了新药研发人员的信心，为制药企业带来了新动力。
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