《科学画报》
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免疫“圣斗士”引领新型药物研发
2022-08-24 08:50:00我们生活在大千世界，置身于花花宇宙，几乎每时每刻都会遇见纷繁的微生物。有时候，我们和它们只是擦肩而过；有时候，彼此礼貌地过招几个回合；偏不想有的时候，彼此成了相恨相杀的冤家。
免疫“圣斗士”——抗体
人的一生不间断地与各种细菌、病毒等进行着大大小小的“战斗”，为了争取生存权利，我们的身体演化出了千百万、甚至过亿级的“圣斗士”，来守护健康。这些种类庞大、数量众多的“圣斗士”就是抗体。
抗体是机体在抗原刺激下产生的具有保护作用的蛋白质，是由B淋巴细胞分泌中和细菌、病毒等抗原的活性生物分子。抗原则是指能引起免疫反应的物质，能被抗体特异性识别结合。
英国医学家詹纳、法国微生物学家巴斯德发明了对抗天花和狂犬病的疫苗，德国细菌学家贝林和日本医学家北里柴三郎发现了能中和毒素的抗血清。无论是主动免疫还是被动免疫，人体免疫中的“核心人物”正是抗体。
抗体自身不能直接溶解或杀伤细菌或被感染细胞，它们通过与免疫细胞受体结合，协同补体或吞噬细胞清除病原微生物，但是可以与病毒或毒素特异性结合，直接发挥中和病毒或毒素功能。
科学家通过电泳的方法将血清蛋白分为：白蛋白、α1球蛋白、α2球蛋白、β球蛋白及γ球蛋白等组分。在对肺炎球菌抗体的研究中,科学家发现抗体主要存在于γ球蛋白区，因此就把抗体称为“γ球蛋白”或“丙种球蛋白”。
常见的丙种球蛋白分为两类：一类是健康人体静脉血来源的丙种球蛋白制剂，通常蛋白质含量大于10%，丙种球蛋白占95%以上；另一类是胎盘血来源的丙种球蛋白制剂，通常蛋白质含量为5%，丙种球蛋白占90%以上。总的来说，丙种球蛋白源自健康人血清并含各种抗体，能增强机体抵抗力，提高对严重细菌或病毒性感染疾病的疗效。
在正常情况下，人体抗体水平应适应于体内环境，不应随意注射丙种球蛋白，可能会对机体正常免疫功能产生影响。这就类似我们平时不能随意吃抗生素、过量服用激素类药物等，也不能以为“打了丙种球蛋白，自己的免疫力就会增强”。
抗体是由两条相同的轻链(L链)和两条相同的重链（H链）通过二硫键和非共价键连接而成，具有四肽链结构。其中，轻链有κ和λ两种，重链有γ、α、μ、δ和ε五种。抗体对应五种免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。
单体是构成所有免疫球蛋白分子的基本结构，天然抗体的单体呈现出英文字母“Y”的对称结构。按照DNA数据统计估算，抗体基因发生重组和突变可能性可达100亿种。
单克隆抗体技术诞生记
随着制药技术的不断提升，人类寿命在20世纪得到了大幅提升。无论是治疗细菌、病毒感染，还是对抗心脑血管、癌症等疾病，小分子化学药物一直占据着主导地位。
从20世纪90年代末开始，抗体药物技术突飞猛进，几乎涵盖了化学药物各个应用领域。近年来，近千种候选抗体处于不同临床试验阶段，抗体药物销售量占全球百强药品的20%。其中，单克隆抗体技术是抗体药物研发的强劲驱动力。
1975年，英国的科学家米尔斯坦·科勒和色萨·米尔斯坦发明了一项技术，将B淋巴细胞产生特异性抗体能力和肿瘤细胞无限增殖能力合二为一，开创了单克隆抗体技术，获得1984年诺贝尔医学或生理学奖。
以疫苗为例，人体接种疫苗后产生抗体，抗体分子结构由疫苗抗原结构决定，抗原是一个立体空间结构，有很多抗原表位。B淋巴细胞受体识别抗原表位，分泌基于抗原表位结构的多种抗体，这些抗体混合在一起，即多克隆抗体。如果科学家在多克隆抗体中找到了一种或几种功效较好的抗体，就会考虑如何才能专一获取这一种或几种抗体资源。这就催生了单克隆抗体技术。
由于抗体主要由B淋巴细胞合成，科学家首先要人工选择只分泌所需一种抗体的细胞并进行培养，使其从单个细胞复制增殖成一个细胞群，就是单克隆B淋巴细胞。由于B淋巴细胞只产生一种抗体，因此是单克隆抗体。单克隆抗体药物针对特定单一抗原表位，高度选择性杀伤靶目标，越来越受到医疗领域新药开发机构的青睐，改变了药物研发的全球格局，成为热点。
天然B淋巴细胞的生命周期有限，尽管能分泌单克隆抗体，却不能持续培养，因此无法稳定量产。骨髓瘤细胞可在体外繁殖，且生命周期很长，非常适合作为抗体生产细胞，但骨髓瘤细胞自身无法生产抗体。科学家通过细胞杂交技术，将单克隆抗体的B淋巴细胞和骨髓瘤细胞杂交，在细胞培养选择条件下筛选出符合需求的细胞系——一种能在体外被长期培养增殖且只生产一种单克隆抗体的单克隆抗体杂交瘤细胞。
单克隆抗体是特异性高、灵敏度强的工程化生物制品，特别是在人类和动物相关病原引起的传染病筛查、检测、诊断等领域有着广泛的应用，可针对不同类型的肿瘤细胞标志分子，为感染、炎症、肿瘤等疾病的精准治疗保驾护航。
抗体药物书写新华章
如果说抗生素的问世，彻底扭转了人类与细菌大战的局势，从此开启了抗菌感染治疗的新篇章；那么，以单克隆抗体技术为代表的工程化抗体的迭代升级，在抗病毒感染、自身免疫疾病和肿瘤治疗领域正书写着新华章。
抗体药物在发展过程中呈现出的第一个显著特点就是小型化，在尽可能保留抗体功能的前提下，药物本身拥有更小的分子量，有利于开发和量产，而且，专一的功能使得药物代谢和功能效果更好。第二个显著特点是多功能，科学家将两个或多个抗体或生物分子连接在一起，成为工程化融合蛋白，如双特异性抗体、三功能抗体、合成抗体、药物偶联抗体等。
1993年，比利时的免疫学家汉默斯·卡斯特曼首次发现骆驼体内有一种天然缺失全长轻链和重链恒定区的抗体，仅存重链可变区的抗体片段，并将其称为“纳米抗体”。双特异性抗体是基因工程化的两个抗体片段融合，具备针对两种抗原的结合位点，同时作用靶点提高治疗效果。
药物偶联抗体是由靶点导向小分子药物和单克隆抗体两部分构成，抗体如同一个精确定位的运输机，将小分子药物递送至目标靶点。药物偶联抗体的分子量比小型化的工程抗体更大，因此结构和功能稳定性更好，工程化抗体的天然来源特点也使得药物的副作用更小。药物和抗体各司其职、各展所长。
走向临床，走向市场
1982年，科学家利用单克隆抗体治疗B细胞淋巴瘤，取得了很好的疗效，这是人类第一次将抗体药物应用于临床的成功例证。不断问世的抗体药物在临床中表现出众，具有选择性的杀伤靶细胞种类、准确性的体内靶向性分布、针对性的特定靶点杀伤功能显著优势。
在单克隆抗体药物诞生初期，通常由人抗体的部分氨基酸序列替代鼠源抗体的氨基酸序列，经过基因工程改造和优化，实现了人抗体药物功能并降低了鼠源性影响;经过技术升级和研发能力提升，人源化和完全人源化抗体已经实现，解决了药物同源化问题。
通过基因工程对抗体药物改造，进一步降低甚至消除了人体排斥反应等不良副作用。功能小型化的抗体药物，便于穿透人体组织和血管壁，抵达病灶核心区域。单克隆抗体不仅可以在人和动物细胞中表达，还可以利用微生物、植物等表达系统大量生产。
1986年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准单克隆抗体药物OKT3准入上市，应用于器官移植排斥反应。2005年，美国FDA批准单克隆抗体药物18个，2012年这类药物达到了31个。尽管数量上难以与传统药物相抗衡，但是每一种单克隆药物的上市，都迅速对疾病医疗产生革新影响，发展趋势十分惊人。
除了单克隆抗体自身的治疗功效，这类药在用药条件方面也有良好表现。人源化抗体的出现，使得抗体药物很适应患者体内环境，减少了免疫排斥或不良反应；工程化的抗体药物提高了体内效应时间，能优化减少患者用药频次;基于天然抗体功能的设计开发潜力，使得新药的研制更结合临床需求，开辟了更高效的治疗途径和定值方案。
目前，抗体药物治疗领域已从肿瘤治疗和免疫疾病用药，开始向抗病毒感染、心脑血管疾病、神经系统疾病等方向探索发展。“人类基因组计划”破译了人体2.5万个基因30亿个碱基对的秘密，其所编码的5000多个蛋白质有望成为抗体治疗的药物靶点。
从这个数量对比看来，已经上市的抗体药物不到1%，正在或将被开发的候选抗体药物仅有10%;特别是目前难以攻克的细胞内靶点，一直都是药物治疗领域的高难度挑战，抗体小分子也许能够杀出一片光明之路。
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