《张江科技评论》
开博时间：2019-06-06 14:03:00《张江科技评论》是由上海科学技术出版社与上海市张江高科技园区管理委员联合创办的一本科技评论类杂志。该刊报道评价国内外创新性科学技术的发展趋势及其商业价值，介绍上海在建设全球领先科创中心进程中的制度成果、技术成果、创业成果，推动产学研密切协作，促进科技成果转化，服务经济转型发展。
治疗肺癌，到底什么样的免疫治疗有效
2019-07-12 01:08:00免疫治疗作为新兴疗法，在肺癌临床实践中有重要的应用，但是也存在很多“未解之谜”。
谈到癌症治疗，必然离不开的话题就是免疫治疗。自从英国《自然》(Nature)杂志发表了《免疫治疗的时代已经到来》的署名文章，美国《纽约时报》(The New York Times)和《科学》(Science)杂志将肿瘤免疫治疗评为“重大突破”后，免疫治疗不仅成为学术界的研究热点，同时也成为患者和患者家属的关注焦点。免疫药物给癌症治疗带来了横跨多种癌症的突破性进展，使一些不同类型的晚期癌症患者可以长期存活，甚至临床治愈。
肺癌是中国癌症中的第一杀手，无论发病人数还是死亡人数都排第一。但是，肺癌的发病原因并不都一样。早期肺癌与晚期肺癌是不同的，即使都是晚期肺癌，它们也不是一种病，而是很多种不同疾病的组合。按照显微镜下的形态来区分(也叫病理分型)，肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，而非小细胞肺癌又可以进一步分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。
肺癌的免疫治疗有哪些
从100多年前的“科利毒素”开始，免疫治疗已经有很长的历史，形式也是多种多样。肿瘤的免疫治疗可以分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类，很多都还在临床试验中。那么，在肺癌治疗中，到底什么样的免疫疗法有效呢?
主动免疫治疗直接作用于患者自身的免疫系统，诱导对抗肿瘤的免疫反应，其特点是可产生免疫记忆，抗肿瘤作用较持久。目前已在国际上广泛使用的免疫检查点抑制剂(如PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制剂等)，都属于主动免疫治疗。
被动免疫治疗则作用于肿瘤细胞，被动性地将具有抗肿瘤活性的免疫制剂或细胞传输给肿瘤患者，以达到治疗肿瘤的目的，但无法调动患者自身的免疫系统进行针对肿瘤的反应。CAR-T属于被动免疫治疗。目前证明有效的肺癌的免疫治疗，就是免疫检查点抑制剂(如PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制剂等)。其他的免疫疗法，包括在其他癌种里展现效果的CAR-T等，都还没有证明对肺癌的疗效。
PD-1和PD-L1免疫治疗在肺癌中疗效如何
从目前公布的数据来看，如果不做患者筛选，整体看来，无论是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌，使用免疫疗法后，10%～20%的患者肿瘤会显著缩小。比如，在非小细胞肺癌临床试验中，百时美施贵宝公司的Nivolumab对鳞癌的客观缓解率是20%，非鳞癌是19%。在小细胞肺癌试验中，Nivolumab单独使用客观缓解率是11%，和CTLA-4抑制剂联合使用后上升到25%，其他免疫药物的结果类似。
客观缓解率是指患者中肿瘤缩小30%及以上的比例，可以理解为“肿瘤显著缩小的患者比例”。由于10%～20%的客观缓解率不够高，因此，科学家一直在寻找“生物标志物”来预测哪些患者更可能从免疫疗法中受益，目前有一些初步进展。
整体来说，如果肿瘤组织的PD-L1蛋白表达越高，客观缓解率就会越高。在一项临床试验中，如果一位患者超过50%的肿瘤细胞都表达PD-L1，那么他/她有接近50%的机会肿瘤会缩小。对于这些患者，免疫疗法从各方面都明显优于化疗。另外，如果癌细胞的肿瘤突变负荷(TMB)高，那么免疫疗法效果也更好。
在对化疗耐药的小细胞肺癌中，Nivolumab的整体客观缓解率是11%。如果是肿瘤突变负荷高的患者，那么客观缓解率可以达到21%，几乎增加了一倍。如果用Nivolumab配合CTLA-4抑制剂Ipilimumab，那么，在肿瘤突变负荷高的小细胞肺癌患者里，客观缓解率会高达46%，又增加了一倍!有证据显示，如果PD-L1表达量和肿瘤突变负荷(TMB)这两个生物标志物都高，那么响应免疫疗法的可能性还会进一步提高。
EGFR突变患者可用免疫疗法吗?目前的答案是“不推荐”。根据已有的研究数据，无论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，免疫治疗在EGFR突变患者中整体效果不佳，间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变患者看起来治疗效果也不理想。因此，对于EGFR和ALK突变患者，一线治疗目前仍然推荐使用靶向药物。但是，最终耐药以后该如何选择，是使用免疫药物还是化疗，或者是二者联合，目前没有定论。
很多人担心免疫治疗会有不良反应，事实上，任何治疗都有毒副作用，两害相权取其轻。免疫检查点抑制剂是主动免疫治疗，利用自己的免疫系统抗击癌症，相对于传统治疗其毒副作用较小。最常见的相关不良反应包括乏力、恶心、食欲下降、衰弱和腹泻等，多数患者不需要停药。确实有极少数患者会发生比较严重的不良反应，患者可能需要停止治疗并且接受大剂量的皮质类固醇来抑制免疫系统。
相对于化疗和靶向治疗，免疫治疗比较新，对于不良反应的处理也是大家关注的焦点，相信随着时间推移可以得到更好的管理。由于免疫治疗有一定风险，所以患者不要盲目尝试，必须在有经验医生的指导下使用。对于身体状态不好或者年龄较大的患者，要格外留心，随时监控不良反应。
免疫治疗也会出现耐药么
与靶向疗法、化疗相比，免疫治疗最大的优势之一，就是如果起效，疗效可能具有持久性。在黑色素瘤中，有大量“超级幸存者”已经存活了超过10年，可以说是被临床治愈了。相对靶向治疗而言，免疫治疗如果起效，耐药性出现相对较慢，概率较小，这可能与被激活的免疫细胞是混合型，能同时抑制不同的癌细胞有关。但是，免疫治疗依然可能出现耐药性，因为癌细胞是进化的产物，它会通过各种不同的方法来躲避各种抗癌疗法的攻击，包括免疫治疗。
免疫治疗的耐药性可以分为先天耐药(一开始就无效)和后天耐药(开始有效，逐渐无效)两大类。科学家已经开始慢慢理解其背后的科学机理，它与化疗或者靶向药物耐药有很大的区别。在了解耐药机理的基础上，科学家正在积极进行新的免疫药物以及新的联合治疗的研究，包括“免疫+免疫”“免疫+化疗”“免疫+靶向治疗”等。最终的目的，就是要减少耐药发生，帮助更多患者获得长期生存。
免疫治疗作为新兴疗法，在肺癌临床实践中还有很多“未解之谜”。希望随着免疫治疗相关研究的不断开展，数据的不断丰满，大家能一起解开更多谜题。
让我们一起努力，致敬生命!
作者：李治中，深圳市拾玉儿童公益基金会联合创始人，知名科普作家，北京大学药学院客座教授。
本文来自《张江科技评论》杂志
