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《张江科技评论》

开博时间:2019-06-06 14:03:00

《张江科技评论》是由上海科学技术出版社与上海市张江高科技园区管理委员联合创办的一本科技评论类杂志。该刊报道评价国内外创新性科学技术的发展趋势及其商业价值,介绍上海在建设全球领先科创中心进程中的制度成果、技术成果、创业成果,推动产学研密切协作,促进科技成果转化,服务经济转型发展。

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人类与癌症的不懈抗争史

2019-11-29 11:31:00

  人类与癌症的斗争持续数千年,每一次斗争的胜利和认识的深化都伴随科学技术的发展。

  1997年,FDA批准世界上第一个治疗肿瘤的单克隆抗体药物——利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤。

  人类对癌症的早期治疗

  各个文明时期,都有用植物、矿物等药物来治疗癌症的记载,如在希波克拉底和盖伦的体液学说广为流传的时期,医生常根据患者的4种体液平衡状态不同,采用饮食、放血、使用泻药等方法治疗。美国医学史专家奥尔森(James Olson)曾评论道:“为了治愈癌症,古人尝试了无数的药剂、植物提取物和药物组合,但无一奏效。”因此,在很长的历史中,癌症都被认为是不可治愈的疾病,并被看作是神灵的诅咒。这种观点在文化上的影响十分深远,甚至到了今天,仍有许多人认为所有癌症都是不治之症,或者认为得癌症是报应,难以启齿。

  手术开启了癌症治疗的大门

  人类很早就开始尝试手术疗法。公元前440年左右,希腊历史学家希罗多德(Herodotus)在《历史》一书中记载了波斯皇后阿托莎治疗乳腺癌的“手术”经过:阿托莎的乳房上有一块流血的肿块,可能是由一种特别恶性的炎性乳腺癌造成的,一名叫德摩西迪斯的希腊奴隶胆子比较大,成功说服阿托莎,为她做了乳房肿块切除术。

  解剖学为我们描绘了人体的蓝图,使外科医生能够按图索骥,运用手术刀修理人体的“故障”。1786年,著名的英国外科医生亨特(John Hunter)收治了一例肿瘤患者。亨特注意到患者腿上的肿瘤“如骨头般坚硬”,且“发展迅速”,于是为患者进行了截肢手术。但是,手术7星期后,患者去世。通过解剖,亨特在死者的肺部发现了与腿部肿瘤类似的转移肿瘤。亨特说:“如果肿瘤不仅是可动的,而且可以自然地分开,那么就可以安全地摘除。但是,手术需要非常谨慎,要确定这些继生肿瘤是否都在手术刀可及的范围,因为我们很容易被骗。”虽然表述尚属粗糙,但亨特已经开始为肿瘤进行“分期”了。亨特认为,只有可移动的肿瘤(即早期的原位癌)才值得做切除手术,对于晚期形态的肿瘤,只能“遥表同情”。

  麻醉技术和灭菌技术极大地促进了肿瘤手术治疗的发展。1894年,作为最早掌握麻醉技术的外科医生之一,美国约翰Ÿ霍普金斯医院的第一任外科主任霍尔斯特德(William Halsted),创立了乳腺癌根治术。他相信,只要能彻底切除癌症组织和周边组织,就能挽救患者。于是,霍尔斯特德通过对乳腺进行局部广泛切除并对区域性淋巴结进行“清扫”,提高了乳腺癌的治愈率。这种方法在今天仍然被广泛用于乳腺癌的治疗中,同时也奠定了肿瘤外科的治疗原则,即肿瘤连同周围组织及区域淋巴结的广泛切除,进而也促使肿瘤的手术治疗方式逐步从单纯肿瘤切除发展到肿瘤整块切除根治术。肿瘤整块切除根治术挽救了不少原先认为患上“绝症”的恶性肿瘤患者。

  然而,20世纪4050年代,肿瘤整块切除根治术的范围被一些医师无限制扩大,发展了超根治手术。但是,实践证明单纯扩大手术范围增加了并发症和死亡率,并不能增加疗效。美国哥伦比亚大学的外科医生奥金克洛斯(Hugh Auchincloss)曾激烈地抨击当时外科医生的普遍做法:“我们那些挥舞着手术刀、承诺一劳永逸地解决癌症问题的同行们,从来没有认真想过,一个残缺不完整的、几乎丧失全部功能的躯干在未来的时间里对一个幸存的患者到底意味着什么。在疯狂地开展切除竞赛和坐等肿瘤在不知什么时间、不知什么地方重新冒出来之外,我们难道就没有更好的事情可以做吗?”50年代以后,对恶性肿瘤的治疗已逐步从肿瘤整块切除根治术发展为功能保全肿瘤根治术,主要通过术前、术后的放疗控制以缩小肿瘤的切除范围,再加以手术修复,尽最大可能保全器官生理功能,这也为现代肿瘤外科医学的发展奠定了基础。

  放疗和化疗推动了癌症治疗的第一次革命

  X射线的发现开启了放射治疗的大门。1895年,德国物理学家伦琴(Wilhelm Röntgen)首先发现了X射线的存在。1898年,居里夫妇发现了放射性元素镭,为放射性治疗奠定了基础。1928年,200千伏深部X射线机的问世并成功治愈了头颈部肿瘤,标志着放射性治疗正式开启。1951年,第一台远距离钴60治疗机在加拿大问世,这是第一个有效的非手术癌症治疗方法。此后,外科医师不再独立进行治疗,转而与医院里的放射专家一起合作进行治疗,也使得癌症患者能获得更加完备的治疗。

  在放疗技术发展的过程中,化学家开始尝试用化学合成物质治疗癌症。在第一次世界大战和第二次世界大战期间,芥子气曾被应用于战场。当时的医生注意到芥子气能使人体白细胞数量直线下降,于是科学家开始论证这样一种可能性:既然芥子气可以降低白细胞数量,那么它是否能抑制白血病或淋巴癌患者体内疯长的白细胞。不过结果令人遗憾,芥子气本身对癌症没有什么疗效。经过不断的试验,1943年美国耶鲁大学的药理学家吉尔曼(Alfred Gilman)和古德曼(Louis Goodman)采用氮芥成功进行了淋巴瘤治疗的临床试验,揭开了现代肿瘤化学治疗的序幕。随后,科学家通过不断地试错、验证,形成了联合化疗法,即对多种化疗药物进行混合搭配,以获得最大的效果。20世纪60年代,化疗取得了重大进展,其被证明可治愈霍奇金淋巴瘤以及儿童急性髓细胞白血病,并能有效控制许多其他癌症。尽管放疗和化疗都是全身治疗,对于患者来说具有非常大的副作用,但直到20世纪末,手术、放疗和化疗依然被认为是癌症治疗最重要的“三板斧”。

  靶向药物发起了癌症治疗的第二次革命

  DNA双螺旋结构的破解,拓宽了人类对生命的认知,许多疾病都在基因层面找到了突变基因,癌症也不例外。科学家开始猜测,既然癌细胞是因为基因突变而产生的,那么是否可以针对突变位点进行针对性的治疗?在此之前,无论是手术还是放疗、化疗,都无法做到精准地杀死癌细胞,大量的正常细胞也在治疗的过程中被杀死,于是靶向药物应运而生。

  靶向药物又被称作生物导弹,药物进入体内会特意地选择致癌位点相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。1987年,科学家首次确定了表皮生长因子受体对非小细胞肺癌的生长和扩散的重要作用。1997年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了首个分子靶向治疗药物——利妥昔单抗,用于对其他治疗无效的B细胞非霍奇金淋巴瘤的适应证,此后靶向药物就成了癌症治疗药物研究的热点,不断有新的靶向药物诞生并应用于临床。2013年,美国国家癌症研究所的科学家发布了有史以来规模最大的癌症相关基因变异数据库,为研究者研究靶向药物提供了最全面的数据库。

  但是,伴随着分子靶向药的诞生,靶向药物的弊端也逐步凸显。靶向药物由于过于精准地瞄准靶点基因,一旦靶点基因发生突变,靶向药物就会失去作用。很多癌症患者在经过分子靶向治疗之后几年内,都会出现耐药情况,这将使患者的癌症进一步恶化。此外,靶向药物的研发时间长、成本高、价格昂贵,并非所有癌症患者都能承受。当科学家发现靶向药物的弊端,而且暂时无法战胜所有的癌症时,人体内的天然抗癌战士——免疫系统引起了他们的关注,并逐步成为研究的焦点。

  免疫治疗——癌症治疗史上的第三次革命

  肿瘤免疫治疗起源于19世纪末期,但在近30年才得以快速发展。1893年,美国纽约外科医生科利(William Coley)意外发现有一个患者左面颊部长了一个鸡蛋大小的肉瘤,虽然手术切除了两次,但仍然在左耳后出现约11厘米像葡萄串的复发肿瘤,并且术后的伤口迟迟不能愈合。更糟糕的是,患者伤口出现化脓性链球菌感染,反复伴随高热。就在医生束手无策、患者绝望之时,肉瘤竟然奇迹般缩小直至消退。这一特殊的病例引起了科利的兴趣,他意识到也许这个感染能够通过唤醒免疫防御治疗肿瘤。于是,他提取患者链球菌脓肿进行培养,再把培养好的活细菌注射给肿瘤患者。接受这种方法治疗的患者中,两名好转,两名死于感染。随后,科利开始利用灭活细菌进行试验,最终他确定了最佳的方案:使用灭活的酿脓链球菌和黏质沙雷菌混合物,这就是著名的科利毒素。虽然科利毒素因受制于不良反应、疗效等原因没能发展到今天,但不可否认,科利的研究打开了肿瘤免疫治疗的新篇章。

  经过了长达半个世纪的沉寂,20世纪50年代末期,澳大利亚免疫学家伯内特(Macfarlane Burnet)等人提出了“免疫监视理论”,该理论认为免疫系统具有完备的监视功能,能区分“自己”和“非己”,肿瘤中存在肿瘤抗原,能够被淋巴细胞视为“非己”而清除,这为肿瘤免疫治疗奠定了理论基础。40多年后,2002年美国肿瘤生物学家施赖伯(Robert Schreiber)提出了“肿瘤免疫编辑理论”,指出免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力,还具有促进肿瘤生长的作用,免疫系统与肿瘤的相互关系分为“清除、均衡、逃逸”三个阶段。这不仅完善了肿瘤免疫治疗的理论体系,更重要的是为肿瘤免疫治疗提供了新策略。

  1984年,美国国家癌症研究所的罗森堡(Steve Rosenberg)首次应用大剂量淋巴因子活化的杀伤细胞/白介素-2治愈了一名转移性黑色素瘤患者,开创了细胞因子和细胞过继免疫治疗的先河。1991年,美国斯坦福大学医学院首次报道了细胞因子激活的杀伤细胞(CIK)技术抗肿瘤的疗效评估,这才真正使人们将目光聚集到了肿瘤免疫疗法。此后,在CIK技术的基础上,衍生出了很多类似的技术,如DC-CIKCIK-NK技术等。1997年,世界上第一个治疗肿瘤的单克隆抗体药物——利妥昔单抗,被FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤,随后,越来越多的单克隆抗体药物走向临床。2010年后,FDA先后批准了首个治疗前列腺癌的树突状细胞Sipuleucel-T疫苗、首个免疫检查点抑制剂(anti-CTLA-4单抗,Ipilimumab)、PD-1抗体KeytrudaOpdivoPD-L1单抗TecentriqCAR-T细胞治疗KymriahYescarta等上市。截至2016年底,FDA已先后批准了约50种抗体药物上市,这一系列令人瞩目的成果反映了肿瘤免疫治疗已真正成为全球研发的热点。同时,肿瘤免疫治疗在临床上也取得了显著效果。2012年,美国宾夕法尼亚大学教授朱恩(Carl June)使用第二代CD19 CAR-T细胞治愈了一名患急性淋巴性白血病的7岁女孩,引起了全球轰动。2015年,美国前总统卡特宣布其肿瘤被PD-1抗体Keytruda治愈。

  近年来,肿瘤免疫治疗被学术界认为是癌症治疗史上的第三次革命,其应用与效果是其他治疗方法无法比拟的。它主要有三个方面的优势:一是治疗时期范围更广,能治疗已经广泛转移的晚期癌症,特别是对于部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者使用免疫治疗后,依然取得了很好的效果;二是预后好、“生存拖尾效应”显著,响应免疫治疗的患者有很大机会能够高质量长期存活,这是与化疗、靶向药物最大的区别;三是免疫治疗是广谱型的,可以治疗多种不同的癌症,使异病同治成为现实。2011年,《自然》杂志发表了一篇名为《免疫治疗的时代已经到来》的文章。2013年,《科学》杂志将免疫疗法评为十大科学突破之首。2018年的诺贝尔生理学或医学奖更是授予了美国科学家艾利森(James Allison)和日本科学家本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他们在“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”上所做出的开拓性贡献。

  人类为应对病痛与死亡,动员了感性与理性、个人与群体,每一次斗争的胜利和认识的深化都伴随科学技术的发展。癌症的认知经历了从宗教混沌,到细胞病毒,再到癌症基因;治疗手段也经历了从手术、放疗和化疗,到分子靶向药物,以及细胞免疫治疗,人类与癌症的斗争持续数千年。没有谁能准确预测癌症的终点,但我们坚信科技的进步将最终使“谈癌色变”成为历史。

  邓元慧,中国科协创新战略研究院助理研究员,博士。

  王国强,中国科协创新战略研究院研究员,博士,主要研究方向为科技史、科技政策和科技传播。

  作者:邓元慧王国强

  本文来自《张江科技评论

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